Čo je GLP-3?
GLP-3 je syntetický peptid, ktorý funguje ako agonista troch rôznych receptorov: GLP-1 (glucagon-like peptide-1), GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) a glukagónového receptora. Táto kombinácia cielenej signalizácie mu umožňuje ovplyvňovať viacero metabolických dráh súčasne. Na rozdiel od starších GLP-1 agonistov, ktoré sa primárne zameriavajú na zníženie chuti do jedla a zlepšenie glykémie, GLP-3 prostredníctvom aktivácie glukagónového receptora stimuluje rozklad tukových zásob (lipolýzu) a zvyšuje bazálny metabolizmus, čo prispieva k výraznejšiemu a udržateľnejšiemu úbytku telesného tuku.
GLP-1 a GIP receptory zohrávajú kľúčovú úlohu pri inzulínovej sekrécii a regulácii glukózy, zatiaľ čo glukagónový receptor zvyšuje hladiny cirkulujúceho glukagónu, čím podporuje katabolické procesy. GLP-3 týmto trojitým mechanizmom nielen znižuje príjem potravy a zlepšuje glykemickú kontrolu, ale zároveň stimuluje výdaj energie. Táto komplexná modulácia energetickej rovnováhy ponúka nový terapeutický prístup pri liečbe obezity, diabetu 2. typu a pridružených metabolických ochorení.
[1]
Účinky potvrdené výskumom
1. GLP-3 proti obezite
GLP-3 predstavuje novú generáciu antidiabetických a antiobezitických liekov s mechanizmom účinku založeným na simultánnej aktivácii troch metabolicky významných receptorov: GLP-1R, GIPR a glukagónového receptora (GCGR). Tento trojitý agonizmus umožňuje komplexný zásah do viacerých mechanizmov regulácie telesnej hmotnosti a metabolizmu. GLP-1 a GIP sú inkretínové hormóny, ktoré ovplyvňujú hladinu glukózy v krvi, znižujú chuť do jedla a podporujú inzulínovú sekréciu. Glukagón naopak stimuluje lipolýzu, zvyšuje energetický výdaj a oxidáciu mastných kyselín. GLP-3, ako syntetický peptid s predĺženým polčasom, kombinuje tieto účinky do jedného týždenne podávaného liečiva, čo môže výrazne zlepšiť adherenciu pacientov k liečbe.
Účinnosť GLP-3 bola hodnotená v niekoľkých randomizovaných klinických štúdiách fázy 2, v ktorých preukázal výrazné zníženie telesnej hmotnosti. Po 48 týždňoch liečby zaznamenali pacienti pri dávke 8 mg a 12 mg priemerný úbytok hmotnosti o 22,8 % a 24,2 %, čo je výsledok porovnateľný s bariatrickou chirurgiou. Okrem toho došlo k zníženiu indexu telesnej hmotnosti (BMI), obvodu pása, hladiny glykémie nalačno, HbA1c a krvného tlaku. Tieto účinky boli výraznejšie pri vyšších dávkach a mali aj pozitívny dopad na hepatálny tuk, kde bolo po 24 týždňoch zaznamenané zníženie jeho objemu až o 82,4 % pri 12 mg dávke. Významná časť pacientov dosiahla pokles telesného tuku pod hranicu steatózy (<5 % pečeňového tuku), čo naznačuje potenciál GLP-3 aj pri liečbe metabolických porúch pečene.
Vzhľadom na vysokú prevalenciu obezity a jej úzku súvislosť s cukrovkou 2. typu a ďalšími chronickými ochoreniami, predstavuje GLP-3 nádejnú liečebnú možnosť. V súčasnosti prebiehajú štúdie fázy 3, ktoré majú potvrdiť jeho dlhodobú bezpečnosť a účinnosť. Ak budú výsledky priaznivé, GLP-3 sa môže zaradiť medzi najvýznamnejšie farmakologické inovácie v oblasti liečby obezity za posledné desaťročia.
[2] - [5]
2. GLP-3 a diabetes
Na základe najnovších údajov zo štúdie fázy 2, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť GLP-3 u pacientov s diabetom 2. typu, sú jeho účinky na glykemickú kontrolu a hmotnosť mimoriadne výrazné. V jednej zo štúdii boli pacienti s priemerným BMI 35,3 kg/m² a východiskovou hodnotou HbA1c 8,3 % randomizovaní do viacerých ramien s rôznymi dávkami GLP-3 (1 mg až 12 mg) alebo placeba počas 36 týždňov. GLP-3 vykázal dávkovo závislé zníženie HbA1c, pričom najvyššia dávka 12 mg viedla k priemernému zníženiu HbA1c až o 2,16 percentuálneho bodu oproti východiskovej hodnote, zatiaľ čo placebo skupina zaznamenala pokles len o 0,43 %. Tento rozdiel bol štatisticky vysoko signifikantný.
Okrem zlepšenia glykemickej kontroly bol zaznamenaný aj výrazný pokles telesnej hmotnosti. V skupine s najvyššou dávkou GLP-3 12 mg došlo k redukcii telesnej hmotnosti až o 16,94 %, čo zodpovedá približne 17,5 kg. Pre porovnanie, v skupine s placebom bol pokles len 3,29 %. Zníženie hmotnosti bolo konzistentné počas celého trvania štúdie a vykazovalo tendenciu pokračovať aj po 36. týždni, čo naznačuje potenciál pre dlhodobý účinok. Výsledky ukazujú, že okrem efektu na HbA1c má GLP-3silný antiobezitný účinok aj v populácii pacientov s diabetom, čo je kľúčové vzhľadom na častú súvislosť obezity s inzulínovou rezistenciou a zhoršenou glykemickou kontrolou.
Tieto výsledky ukazujú, že GLP-3, ako agonista GLP-1, GIP a glukagónového receptora, má potenciál stať sa významným terapeutickým nástrojom v liečbe diabetu 2. typu, a to nielen prostredníctvom zlepšenia kontroly glykémie, ale aj zásadnej redukcie telesnej hmotnosti. Jeho účinnosť presahuje rámec tradičných antidiabetík a približuje sa výsledkom dosiahnutým v populácii s obezitou bez diabetu. Tieto údaje otvárajú nové možnosti pre individualizovanú liečbu pacientov s diabetom a metabolickým syndrómom, najmä tam, kde je prítomná výrazná nadváha alebo obezita ako komorbidita zhoršujúca celkovú prognózu.
[6], [7]
3. GLP-3 a jeho vplyv na pečeň
Steatotické ochorenie pečene spojené s metabolickou dysfunkciou (MASLD), predtým známe ako nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD), predstavuje najčastejšiu formu chronického ochorenia pečene na svete, s rastúcou prevalenciou v dôsledku narastajúcej epidémie obezity a metabolického syndrómu. Patofyziologicky je MASLD úzko späté s inzulínovou rezistenciou, čo vedie k akumulácii tuku v hepatocytoch, zápalu a v pokročilých prípadoch až k fibróze a cirhóze pečene.
GLP-3, trojitý agonista receptorov GIP, GLP-1 a glukagónu, preukázal výrazný hepatoprotektívny účinok u pacientov so steatotickým ochorením pečene spojeným s metabolickou dysfunkciou (MASLD). V podštúdii fázy 2, do ktorej boli zaradení účastníci s obsahom tuku v pečeni ≥10 %, viedla 48-týždňová liečba GLP-3 k robustnému, dávkovo závislému zníženiu pečeňového tuku. Pri dávkach 8 mg a 12 mg dosiahli účastníci priemernú relatívnu redukciu tuku až o 81,4 % a 82,4 % po 24 týždňoch liečby (v porovnaní s +0,3 % v placebovej skupine), pričom normálnu hladinu pečeňového tuku (<5 %) dosiahlo 79 % a 86 % pacientov. Tieto účinky sa udržali aj v 48. týždni, keď hladinu tuku <5 % dosiahlo 89 % a 93 % účastníkov. Významne sa znížil aj objem pečene a zlepšili sa biomarkery poškodenia a zápalu, čo poukazuje na možný antifibrotický a protizápalový efekt liečby.
Mechanizmus hepatálneho účinku GLP-3 pravdepodobne vychádza z kombinácie niekoľkých faktorov. Primárne ide o výraznú redukciu telesnej hmotnosti a viscerálneho tuku, ktorá úzko súvisí s poklesom inzulínovej rezistencie — kľúčového patofyziologického faktora MASLD. Zlepšenie inzulínovej citlivosti vedie k zníženiu dodávky voľných mastných kyselín do pečene a k potlačeniu de novo lipogenézy. Okrem toho sa pozorovalo zlepšenie metabolických parametrov ako glykémia, lipidové spektrum a zápalové markery. Vzhľadom na nedostatok schválených terapií pre MASH (pokročilú formu MASLD s hepatocelulárnym poškodením a fibrózou) predstavuje GLP-3 sľubnú terapeutickú možnosť, ktorá kombinuje účinky na zníženie hmotnosti, zlepšenie metabolickej rovnováhy a výrazné zníženie pečeňového tuku. Tieto výsledky podčiarkujú jeho potenciál v rámci komplexného manažmentu metabolických ochorení pečene.
[4]
Zdroje
- „Retatrutide (LY3437943): A Novel Tri-agonist Peptide for Metabolic Disease Treatment“, 2025.
- Alaa Abdrabou Abouelmagd et al., „Efficacy and safety of retatrutide, a novel GLP-1, GIP, and glucagon receptor agonist for obesity treatment: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials“, 2025.
- Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234–1247.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2022.07.013. [DOI] [PubMed]
- Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024;30(7):2037–2048. doi: 10.1038/s41591-024-03018-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple–hormone-receptor agonist retatrutide for obesity—a phase 2 trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514–526. doi: 10.1056/NEJMoa2301972. [DOI] [PubMed]
- Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023;402(10401):529–544. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X. [DOI] [PubMed]
- Urva S, Coskun T, Loh MT, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet. 2022;400(10366):1869–1881. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02033-5. [DOI] [PubMed]
Výskum chudnutia
