Čo je ipamorelín?

Vzhľadom na účinnosť má ipamorelín na rôznych zvieracích modeloch podobný alebo vyšší efekt ako GHRP-6, ale vyniká tým, že nemá vplyv na ďalšie hormóny, ako je prolaktín, folikuly stimulujúci hormón (FSH), luteinizačný hormón (LH), PRL alebo hormón stimulujúci štítnu žľazu (TSH). Vďaka tomu je ipamorelín sľubným kandidátom na ďalší klinický vývoj, pretože umožňuje cielené uvoľňovanie GH bez dodatočnej stresovej reakcie, ktorá je typicky spojená s inými stimulátormi sekrécie rastového hormónu. Ipamorelin bol pôvodne vyvinutý spoločnosťou Novo Nordisk a tiež skúmaný vo fáze II klinických skúšok spoločnosťou Helsinn Therapeutics na liečbu pooperačného ilea.

[1]

Účinky potvrdené výskumom

1. Ipamorelín a negatívne účinky kortikosteroidov

Ipamorelin preukázal sľubné účinky pri pôsobení proti katabolickým vplyvom glukokortikoidov (GC) na silu svalov a tvorbu kostí u dospelých potkanov. V štúdii zahŕňajúcej 8-mesačné samice potkanov, ktorým bol injekčne podaný glukokortikoid metylprednizolón, zvýšila kombinovaná liečba s ipamorelínom významne silu svalov a tvorbu periostu. Konkrétne, maximálne tetanické napätie lýtkových svalov bolo vyššie a rýchlosť tvorby kostí bola štyrikrát vyššia u potkanov liečených kombináciou GC a ipamorelínu v porovnaní s potkanmi, ktorým bol aplikovaný iba samotný glukokortikoid. Toto zistenie naznačuje, že ipamorelin môže zmierniť negatívne účinky glukokortikoidov na svaly a kosti, čím poskytuje možnú terapeutickú cestu na udržanie funkcie kostrového svalstva a tvorby kostí počas liečby glukokortikoidmi.

[2]

2. Ipamorelín a hustota minerálov v kostiach

V súvisiacej štúdii boli ipamorelin a GHRP-6 hodnotené z hľadiska účinkov na obsah minerálov v kostiach (BMC) u mladých dospelých samíc potkanov. Výskum ukázal, že obe zlúčeniny GHS zvýšili telesnú hmotnosť a celkový tibiálny a vertebrálny obsah minerálov v kostiach meraný duálnou röntgenovou absorpciometriou (DXA). Avšak, keď sa celkový obsah minerálov v kostiach upravil na telesnú hmotnosť, zostal nezmenený. Zvýšená tvorba kostí bola pripisovaná väčším rozmerom kostí a zväčšenej kortikálnej prierezovej ploche, ako sa stanovilo in vitro meraniami periférnou kvantitatívnou počítačovou tomografiou (pQCT) a Archimedovým princípom. Hoci kortikálna objemová hustota kostného minerálu (BMD) a koncentrácia minerálov zostali nezmenené, zistenia naznačujú, že liečba sekretagogmi rastového hormónu môže viesť k zvýšeniu veľkosti kostí bez toho, aby to nevyhnutne ovplyvnilo hustotu kostí. Tieto štúdie poukazujú na potenciálne prínosy ipamorelinu a ďalších zlúčenín GHS pri zlepšovaní zdravia kostí a boji proti degradácii svalov a kostí.

[3]

3. Ipamorelín a rast svalov

Vzhľadom na to, že glukokortikoidy často vedú k úbytku svalov, je potenciál rastového hormónu a jeho sekretagogov znižovať katabolické účinky rozhodujúci. Schopnosť ipamorelínu znížiť plytvanie dusíkom a zlepšiť jeho obsah v rôznych orgánoch potkanov liečených prednizolónom naznačuje, že peptid by mohol slúžiť na prevenciu svalovej atrofie, ako aj iných katabolických vplyvov u pacientov liečených steroidmi. Pôsobením proti strate svalovej hmoty, ale aj udržiavaním dusíkovej rovnováhy by podobné látky mohli poskytnúť významné klinické výhody a pomôcť zvládnuť nepriaznivé vedľajšie účinky liečby glukokortikoidmi, a tým zlepšiť výsledky pacientov.

Ukázalo sa teda, že rastový hormón (GH) a sekretagogy rastového hormónu, ako je ipamorelín, zmierňujú katabolické účinky glukokortikoidov na dusíkovú rovnováhu a syntézu močoviny v pečeni. V štúdii na potkanoch sa zistilo, že glukokortikoid prednizolón, zvyšuje kapacitu pečene pre syntézu močoviny-N (CUNS) a expresiu génov cyklu močoviny, čo prispieva k strate dusíka. Táto liečba viedla aj k zníženiu dusíkovej bilancie a obsahu dusíka v rôznych orgánoch. Súbežné podávanie GH však znížilo CUNS o 33 %, normalizovalo expresiu génu močovinového cyklu a 2,5-krát zlepšilo dusíkovú rovnováhu. Ipamorelín podobne znížil CUNS o 20 %, obmedzil expresiu enzýmov močovinového cyklu a zlepšil dusíkovú rovnováhu, aj keď menej efektívne ako GH.

[4]

4. Ipamorelín a diabetes

Ukázalo sa, že ipamorelín stimuluje uvoľňovanie inzulínu z pankreasu u normálnych aj diabetických potkanov. V štúdii skúmajúcej mechanizmus tohto účinku vedci použili fragmenty tkaniva pankreasu z normálnych a diabetických potkanov. Výsledky ukázali, že ipamorelín vyvolal významné zvýšenie sekrécie inzulínu v rôznych koncentráciách. Tento účinok stimulujúci inzulín by mohol byť inhibovaný rôznymi činidlami, ako je diltiazem, yohimbín, propranolol alebo kombinácia atropínu, propranololu a yohimbínu. Je zaujímavé, že atropín spôsobil významné zníženie ipamorelínom indukovanej sekrécie inzulínu u diabetických, ale nie u normálnych potkanov.

Dôsledky týchto výsledkov sú obzvlášť dôležité pre pochopenie liečby cukrovky. Schopnosť ipamorelínu zosilňovať uvoľňovanie inzulínu naznačuje, že táto zlúčenina by mohla hrať úlohu pri vývoji nových terapií diabetes mellitus, najmä diabetu 2. typu, kde je narušená sekrécia inzulínu. Ďalší výskum interakcie ipamorelínu s vápnikovými kanálmi a adrenergnými receptormi v pankrease by mohol viesť k novým terapeutickým prístupom na zvýšenie sekrécie inzulínu a riadenie hladín glukózy u diabetických pacientov. Štúdia kladie základy pre skúmanie potenciálu ipamorelínu v tejto oblasti.

[5]

5. Ipamorelín a pooperačný ileus

Pooperačný ileus (POI) je významnou komplikáciou po určitých typoch chirurgických zákrokov, najmä po resekcii čreva. Je charakterizovaná oneskorenou gastrointestinálnou motilitou, čo vedie k predĺženiu pobytu v nemocnici a dlhšej dobe zotavovania. Tento stav sa vyznačuje brušným diskomfortom, nadúvaním a neschopnosťou prijímať orálnu výživu. Nedávne štúdie skúmali potenciál ipamorelínu, agonistu receptora grelínu, pri urýchľovaní gastrointestinálneho zotavenia u pacientov s POI.

Štúdie s klinickými dôkazmi hodnotili bezpečnosť a účinnosť ipamorelínu pri znižovaní symptómov POI. V randomizovanej kontrolovanej štúdii sa hodnotilo intravenózne podanie ipamorelínu u pacientov podstupujúcich brušnú operáciu. Výsledky naznačili že v porovnaní s placebom skrátil ipamorelín čas do prvého tolerovaného jedla približne o 7 hodín. Závery výskumu však nakoniec neboli štatisticky významné, čo naznačuje obmedzenú účinnosť, ako aj potrebu ďalšieho špecifického výskumu.

[6], [7]

6. Ipamorelín ako sonda grelínového receptora

Grelínový receptor je nadmerne exprimovaný pri rôznych stavoch, ako je napríklad ľudský karcinóm alebo srdcové zlyhanie, čo z neho robí potenciálny cieľ pre diagnostiku a určenie štádia ochorenia. Vedci preto skúmali použitie zobrazovania pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) na detekciu aktivity receptora grelínu. Nedávna práca sa zamerala na vývoj PET sond z peptidových a peptidomimetických derivátov stimulátorov sekrécie rastového hormónu (GHS). To otvára nové možnosti sledovania aktivity receptora grelínu pri rôznych ochoreniach a treba zdôrazniť, že práve ipamorelín je schopný viazať receptory ghrelínu veľmi silne.

[8]

Zdroje

1. K. Raun et al., “Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue,” Eur. J. Endocrinol., vol. 139, no. 5, pp. 552–561, Nov. 1998. [PubMed]
2. N. B. Andersen, K. Malmlöf, P. B. Johansen, T. T. Andreassen, G. Ørtoft, and H. Oxlund, “The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats,” Growth Horm. IGF Res. Off. J. Growth Horm. Res. Soc. Int. IGF Res. Soc., vol. 11, no. 5, pp. 266–272, Oct. 2001. [PubMed]
3. J. Svensson et al., “The GH secretagogues ipamorelin and GH-releasing peptide-6 increase bone mineral content in adult female rats,” J. Endocrinol., vol. 165, no. 3, pp. 569–577, Jun. 2000. [PubMed]
4. N. K. Aagaard et al., “Growth hormone and growth hormone secretagogue effects on nitrogen balance and urea synthesis in steroid treated rats,” Growth Horm. IGF Res. Off. J. Growth Horm. Res. Soc. Int. IGF Res. Soc., vol. 19, no. 5, pp. 426–431, Oct. 2009. [PubMed]
5. E. Adeghate and A. S. Ponery, “Mechanism of ipamorelin-evoked insulin release from the pancreas of normal and diabetic rats,” Neuro Endocrinol. Lett., vol. 25, no. 6, pp. 403–406, Dec. 2004. [PubMed]
6. D. E. Beck, W. B. Sweeney, M. D. McCarter, and Ipamorelin 201 Study Group, “Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the Ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients,” Int. J. Colorectal Dis., vol. 29, no. 12, pp. 1527–1534, Dec. 2014. [PubMed]