Čo je hexarelín?

Synteticky vyrobený peptid hexarelín bol vyvinutý začiatkom 90. rokov talianskou farmaceutickou spoločnosťou Mediolanum Farmaceutici ako súčasť výskumu zameraného na nájdenie zlúčenín schopných stimulovať uvoľňovanie rastového hormónu z hypofýzy. Od tej doby bol súčasťou mnohých štúdií zacielených napríklad na výskum jeho kardiostimulačných a kardioprotektívnych účinkov. Rovnako bola v konkrétnej štúdii na potkanoch pozorovaná jeho antiaterosklerotická aktivita, kde tento peptid potláčal tvorbu aterosklerotických plakov a neointimy. Hexarelín tiež znížil sedimentáciu vápnika, špecificky v stene aorty, a znížil hladiny cholesterolu u obéznych potkanov. Dovoľte nám teraz prezentovať ešte viac informácií o témach z výskumu hexarelínu.

[13]

Účinky potvrdené výskumom

1. Hexarelín a ochrana srdca

Hexarelín preukázal kardioprotektívne účinky na modeloch ischémie/reperfúzie myokardu (I/R) u potkanov, a to prostredníctvom väzby na receptor sekretagogu rastového hormónu (GHSR) a receptor CD36. Liečba hexarelínom priniesla zlepšenie srdcovej systolickej funkcie, zníženú hladinu malondialdehydu (markeru oxidačného stresu), ako aj väčší počet prežívajúcich kardiomyocytov v porovnaní s tými, ktoré boli liečené fyziologickým roztokom. Rovnako sa ukázalo, že priaznivé účinky liečby hexarelínom sú o niečo lepšie ako účinky liečby ekvimolárnym grelínom.

Ďalšia štúdia bola zameraná na vplyv hexarelínu na samcov myší s knokautom grelínu po infarkte myokardu, pričom poskytla ďalší dôkaz o kardioprotektívnych vlastnostiach peptidu. Hexarelín významne znížil úmrtnosť do 2 týždňov v porovnaní s kontrolnou skupinou a zlepšil rôzne parametre srdcovej funkcie, ako je ejekčná frakcia alebo maximálne rýchlosti vzostupu a poklesu tlaku. Tento účinok na funkcie srdca spolu so zníženou smrťou srdcových buniek bol navodený väzbou na GHSR a prevenciou apoptózy. Okrem toho sa aj tu ukázalo, že liečba hexarelínom, pokiaľ ide o zlepšenie funkcií srdca, je účinnejšia než liečba grelínom.

V štúdii skúmajúcej terapeutickú úlohu hexarelínu boli potkany so srdcovým zlyhaním vyvolaným CAL liečené subkutánnymi injekciami hexarelínu alebo fyziologického roztoku. Výsledky ukázali, že liečba hexarelínom významne zlepšila funkciu ĽK, znížila oxidačný stres a zlepšila remodeláciu myokardu.

Podobne aj štúdia skúmajúca vplyv na infarkt myokardu (MI) u myší aj u potkanov viedla k zlepšeniu funkcie ľavej komory, zníženiu srdcovej fibrózy a zníženiu intersticiálneho ukladania kolagénu. Tento kardioprotektívny účinok bol pozorovaný aj u spontánne hypertenzných potkanov (SHR), kde liečba hexarelínom znížila hypertrofiu ľavej komory, zlepšila srdcovú funkciu a znížila krvný tlak. Zdá sa, že mechanizmus za týmito účinkami súvisí so schopnosťou hexarelínu modulovať expresiu receptora sekretagogu rastového hormónu (GHSR) a jeho vplyvom na syntézu a degradáciu kolagénu.

Dá sa povedať, že účinky hexarelínu na srdcovú funkciu a fibrózu sú sprevádzané posunom od aktivity sympatického k parasympatickému nervovému systému, čo vedie k zníženiu srdcovej frekvencie a nižšiemu krvnému tlaku. Tento posun pomáha znižovať prestavbu myokardu a podporuje celkové zdravie srdca.

[1] - [5]

2. Hexarelín a jeho kardioprotektívne účinky u diabetických potkanov

Hexarelín teda preukázal významné kardioprotektívne účinky na rôznych modeloch srdcových chorôb, pričom v jednej štúdii sa ukázalo, že zlepšuje funkciu kardiomyocytov u diabetických potkanov vyvolaných streptozotocínom. Toto zlepšenie sa dosiahlo zvrátením zmien v kontrakcii kardiomyocytov a prechodoch intracelulárneho vápnika ([Ca2+]i), ktoré sú bežne narušené pri diabetických stavoch. Okrem toho liečba hexarelínom korigovala abnormálne trvanie akčného potenciálu a prechodnú hustotu vonkajšieho draslíkového prúdu (Ito) pozorovanú v diabetických kardiomyocytoch. Liečba bola tiež spojená s antiapoptickými zmenami, s upregulovanou expresiou GHSR a zmenenou expresiou proteínov súvisiacich s apoptózou, ako sú Bax, Bcl-2, kaspáza-3 a kaspáza-9. To naznačuje, že hexarelín môže mať terapeutický potenciál na zvládnutie srdcovej dysfunkcie u diabetických pacientov.

[6] - [8]

3. Hexarelín a zlepšené hladiny tuku

Zdá sa, že hexarelín má potenciál aj pri zlepšovaní metabolických aberácií lipidov u neobéznych samcov myší rezistentných na inzulín. V štúdii boli myšiam podávané dvakrát denne intraperitoneálne injekcie hexarelínu počas 12 dní, čo viedlo k výraznému zlepšeniu tolerancie glukózy a inzulínu spolu so znížením plazmatických a pečeňových triglyceridov. Predpokladá sa, že tieto výhody sú spojené so schopnosťou hexarelínu zvýšiť diferenciáciu adipocytov a zlepšiť metabolizmus lipidov v bielom tukovom tkanive. Hoci myši liečené hexarelínom vykazovali zvýšený príjem potravy, neovplyvnilo to ich celkovú telesnú hmotnosť. V skutočnosti bola liečba hexarelínom spojená so znížením tukovej hmoty a zvýšením chudej hmoty, čo naznačuje, že korigovala abnormálne zloženie tela často spojené s inzulínovou rezistenciou a metabolickým syndrómom.

[9]

4. Hexarelín a zlepšené hladiny tuku

Ďalej sa zistilo, že peptid chráni kostrové svalstvo pred mitochondriálnym poškodením u potkaních modelov kachexie vyvolanej cisplatinou, čo je bežný vedľajší účinok chemoterapie. Kachexia je charakterizovaná stratou hmotnosti a svalovou atrofiou a liečba cisplatinou môže spôsobiť zníženie mitochondriálnej biogenézy, hmoty a indexu fúzie spolu so zvýšeným oxidačným stresom. Štúdie ukázali, že hexarelín môže zvrátiť tieto škodlivé účinky antagonizáciou mitochondriálnej dysfunkcie vyvolanej chemoterapiou. To naznačuje, že zacielenie na mitochondriálne zdravie môže byť účinnou stratégiou na zmiernenie úbytku svalov pri kachexii.

Okrem svojho vplyvu na mitochondrie, hexarelín tiež preukázal priaznivé účinky pri prevencii dysregulácie homeostázy vápnika v kostrovom svale na modeloch potkanov. Táto dysregulácia prispieva k svalovej atrofii a je spojená so zmenenými vápnikovými signálnymi dráhami. Potkany liečené cisplatinou vykazovali zníženú svalovú hmotnosť, menší priemer vlákien, zvýšené hladiny intracelulárneho vápnika a znížené prechody vápnika. Liečba Hexarelínom pomohla normalizovať homeostázu vápnika, zachovať funkciu svalov a znížiť atrofické indikátory.

[10], [11]

Zdroje

1. E. Agbo et al., “Modulation of PTEN by hexarelin attenuates coronary artery ligation-induced heart failure in rats,” Turk. J. Med. Sci., vol. 49, no. 3, May 2019. [PubMed]
2. H. McDonald et al., “Hexarelin treatment preserves myocardial function and reduces cardiac fibrosis in a mouse model of acute myocardial infarction,” Physiol. Rep., vol. 6, no. 9, p. e13699, 2018. [PubMed]
3. X. Xu et al., “Chronic administration of hexarelin attenuates cardiac fibrosis in the spontaneously hypertensive rat,” Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., vol. 303, no. 6, pp. H703-711, Sep. 2012. [PubMed]
4. X. Zhang, L. Qu, L. Chen, and C. Chen, “Improvement of cardiomyocyte function by in vivo hexarelin treatment in streptozotocin-induced diabetic rats,” Physiol. Rep., vol. 6, no. 4, 2018. [PubMed]
5. Y. Mao, T. Tokudome, I. Kishimoto, K. Otani, M. Miyazato, and K. Kangawa, “One dose of oral hexarelin protects chronic cardiac function after myocardial infarction,” Peptides, vol. 56, pp. 156–162, Jun. 2014. [PubMed]
6. Y. Ma, L. Zhang, J. N. Edwards, B. S. Launikonis, and C. Chen, “Growth hormone secretagogues protect mouse cardiomyocytes from in vitro ischemia/reperfusion injury through regulation of intracellular calcium,” PloS One, vol. 7, no. 4, p. e35265, 2012. [PloS One]
7. R. Mosa et al., “Hexarelin, a Growth Hormone Secretagogue, Improves Lipid Metabolic Aberrations in Nonobese Insulin-Resistant Male MKR Mice,” Endocrinology, vol. 158, no. 10, pp. 3174–3187, 01 2017. [PubMed]
8. G. Sirago et al., “Growth hormone secretagogues hexarelin and JMV2894 protect skeletal muscle from mitochondrial damages in a rat model of cisplatin-induced cachexia,” Sci. Rep., vol. 7, Oct. 2017. [nature.com]
9. E. Conte et al., “Growth hormone secretagogues prevent dysregulation of skeletal muscle calcium homeostasis in a rat model of cisplatin-induced cachexia,” J. Cachexia Sarcopenia Muscle, vol. 8, no. 3, pp. 386–404, Jun. 2017. [PubMed]
10. Torsello, Antonio & Bresciani, Elena & Tamiazzo, Laura & Bulgarelli, Ilaria & Caporali, Simona & Moulin, Aline & Fehrentz, jean-alain & Martinez, Jean & Perissoud, Daniel & Locatelli, Vittorio. (2008). Novel potent and selective non-peptide ligands of ghrelin receptor : characterization of endocrine and extraendocrine actions. [Research Gate]
11. Yuanjie Mao, Takeshi Tokudome,1 and Ichiro Kishimoto, „The cardiovascular action of hexarelin,“ [PubMed]
12. Torsello, Antonio & Bresciani, Elena & Tamiazzo, Laura & Bulgarelli, Ilaria & Caporali, Simona & Moulin, Aline & Fehrentz, jean-alain & Martinez, Jean & Perissoud, Daniel & Locatelli, Vittorio. (2008). Novel potent and selective non-peptide ligands of ghrelin receptor : characterization of endocrine and extraendocrine actions. [Research Gate]
13. Yuanjie Mao, Takeshi Tokudome, and Ichiro Kishimoto, „The cardiovascular action of hexarelin.“ [PubMed]