Čo je tesamorelin?

Tesamorelín, polypeptid pozostávajúci zo 44 aminokyselín GHRH je špecifický pridaním kyseliny trans-3-hexánovej do peptidovej sekvencie, čo robí zlúčeninu stabilnejšou v ľudskej plazme a tiež predlžuje jej polčas rozpadu. Zistilo sa, že tesamorelin je účinný pri znižovaní viscerálnej adipozity u pacientov s lipodystrofiou čo zrejme viedlo aj k jeho schváleniu na klinické používanie v Spojených štátoch v roku 2010. Peptid bol vyvinutý spoločnosťou Theratechnologies, Inc. a primárne nebol určený na chudnutie alebo liečbu obezity, ale bol špecificky zameraný na redukciu prebytočného brušného tuku spojeného s lipodystrofiou vyvolanou liekmi na HIV. Jeho hlavné účinky súvisia s metabolizmom glukózy a lipidov a je skúmaný aj ako potenciálna liečba inzulínovej rezistencie, nealkoholického stukovatenia pečene, regenerácie periférnych nervov či kardiovaskulárnych ochorení. Pozrime sa však teraz na niekoľko ďalších výsledkov výskumu v oblasti účinkov tesamorelínu.

[1]

Účinky potvrdené výskumom

1. Tesamorelin pri lipodystrofii

Tesamorelin, syntetický analóg faktora uvoľňujúceho rastový hormón, rieši nadbytok viscerálneho tukového tkaniva (VAT) u pacientov s lipodystrofiou spojenou s HIV, čo je stav charakterizovaný zmenami v zložení tela vrátane lipohypertrofie. Lipodystrofia nepriaznivo ovplyvňuje kvalitu života pacientov a je často spojená s antiretrovírusovou terapiou (ART), najmä inhibítormi proteáz. Účinnosť lieku tesamorelin pri znižovaní VAT bola preukázaná prostredníctvom randomizovaných štúdií fázy 3, ktoré preukázali významné zníženie hladín VAT počas šiestich mesiacov liečby. Charakteristiky pacientov, ako je metabolický syndróm, zvýšené hladiny triglyceridov a biela rasa, sú spojené s vyššou pravdepodobnosťou zníženia VAT pri liečbe tesamorelínom.

Schválenie lieku tesamorelin v roku 2010 znamenalo významný pokrok v liečbe lipodystrofie spojenej s HIV a ponúkalo cielený terapeutický prístup na zníženie nadmernej adipozity u postihnutých pacientov. Pred jej dostupnosťou boli možnosti liečby lipodystrofie obmedzené, často sa spoliehali na úpravu životného štýlu a chirurgické zákroky s rôznym stupňom úspechu. Účinnosť lieku tesamorelin pri znižovaní VAT o takmer 20 % prevyšuje účinnosť iných dostupných terapií, čím sa stáva cenným zásahom pri zvládaní komplikácií súvisiacich s lipodystrofiou u pacientov infikovaných HIV. Tesamorelín je teda 4-krát účinnejší pri znižovaní adipocity.

[2], [3]

2. Tesamorelín pri srdcových ochoreniach

Pacienti s HIV sú tiež vystavení zvýšenému riziku vzniku kardiovaskulárnych ochorení (CVD), väčšinou v dôsledku abnormálneho ukladania tuku a tiež v dôsledku antiretrovírusových liekov. Tesamorelín demonštruje účinnosť pri znižovaní viscerálneho tukového tkaniva (DPH) a zlepšovaní metabolických parametrov u pacientov infikovaných HIV s akumuláciou centrálneho tuku spojenou s liečbou. V 26-týždňovej randomizovanej štúdii zahŕňajúcej 412 pacientov viedli denné subkutánne injekcie tesamorelínu k významnému zníženiu DPH o 15,2 % v porovnaní s 5,0 % zvýšením v skupine s placebom. Okrem toho liečba tesamorelínom viedla k zlepšeniu hladín triglyceridov, pomeru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu a hladín inzulínu podobného rastového faktora I (IGF-I). Tieto metabolické výhody, vrátane zníženej DPH a zlepšených lipidových profilov, naznačujú potenciálnu terapeutickú úlohu tesamorelínu pri riadení centrálnej akumulácie tuku u jedincov infikovaných HIV.

Okrem toho u pacientov odpovedajúcich na terapiu tesamorelínom, ktorí boli definovaní ako tí, ktorí dosiahli ≥ 8 % zníženie VAT, došlo počas 52-týždňového obdobia liečby k väčšiemu zníženiu hladín triglyceridov a zlepšeniu glukózovej homeostázy v porovnaní s pacientmi, ktorí neodpovedali. Účinky tesamorelínu na metabolické parametre sú spojené s percentuálnou zmenou VAT, čo naznačuje priamu koreláciu medzi znížením VAT a metabolickými zlepšeniami. Tieto zistenia podčiarkujú potenciál tesamorelínu nielen znížiť viscerálnu adipozitu, ale aj zmierniť kardiovaskulárne rizikové faktory u pacientov infikovaných HIV, čo ponúka sľubnú terapeutickú stratégiu nad rámec konvenčných intervencií, ako sú statíny.

[4], [5]

3. Tesamorelín a deficit GH u pacientov s HIV

Vysoko aktívna antiretrovírusová terapia (HAART) je spojená s rôznymi endokrinnými a metabolickými komplikáciami, vrátane zmenenej sekrécie rastového hormónu hypofýzy (GH) pri infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), pričom približne jedna tretina pacientov vykazuje biochemickú deficienciu GH (GHD). Pacienti s HIV často pociťujú zníženú spontánnu sekréciu rastového hormónu a reakciu rastového hormónu na podnety, najmä u pacientov s lipodystrofiou súvisiacou s HIV, potenciálne v dôsledku faktorov, ako je akumulácia tuku. Hoci presné mechanizmy, ktoré sú základom GHD u pacientov s HIV, sú zložité a nie sú úplne pochopené, tesamorelín ako analóg hormónu uvoľňujúceho GH je sľubný pri znižovaní viscerálneho tuku u jedincov infikovaných HIV s lipodystrofiou, čím ponúka bezpečnejšiu alternatívu k vysokodávkovému rekombinantnému ľudskému rastovému hormónu s menším počtom vedľajších účinkov.

[6]

4. Tesamorelín a regenerácia periférnych nervov

Poranenia periférnych nervov vedú k motorickým a senzorickým deficitom s obmedzenými dostupnými terapeutickými možnosťami. Terapie založené na rastovom hormóne (GH) ponúkajú prísľub v zrýchlení regenerácie axónov a obmedzení atrofie denervovaných svalov a Schwannových buniek (SC) pred reinerváciou, čo potenciálne môže zlepšiť výsledky po operácii. Liečba založená na rastovom hormóne (GH) pôsobí na viaceré tkanivá zapojené do regenerácie nervov, ponúka multimodálne mechanizmy a potenciálne sekundárne výhody pre hojenie kostí, šliach a rán. Lieky schválené FDA rozširujúce os GH uľahčujú potenciálny klinický preklad pri liečbe poranenia periférnych nervov. Výskum naznačuje, že manipulácia s GH, podobne ako tesamorelín, môže zlepšiť výsledky a ponúka potenciálne intervencie schválené FDA pre tento náročný stav.

[7]

5. Tesamorelín pri demencii

Štúdia vykonaná na Lekárskej fakulte University of Washington zahŕňala tridsať dospelých, vrátane tých s miernou kognitívnou poruchou (MCI), ktorí si sami denne podávali subkutánne injekcie tesamorelínu alebo placeba počas 20 týždňov. Protokoly zobrazovania magnetickou rezonanciou mozgu a spektroskopie, kognitívne testovanie a odber vzoriek krvi sa uskutočňovali na začiatku a v 10. a 20. týždni spolu s testami glukózovej tolerancie pred a po intervencii. Výsledky ukázali zvýšené hladiny GABA vo všetkých oblastiach mozgu, zvýšené hladiny NAAG vo frontálnom kortexe a znížené hladiny MI v zadnom cingule po 20 týždňoch podávania GHRH, čo naznačuje potenciálny mechanizmus priaznivých účinkov na kognitívne funkcie pozorované u dospelých s MCI a starších dospelých.

Tento dôkaz podporuje účinnosť analógov GHRH, ako je tesamorelín, pri zvyšovaní kognície v skorých štádiách demencie, čo naznačuje potenciálnu cestu liečby. Zistenia zdôrazňujú moduláciu hladín inhibičných neurotransmiterov a mozgových metabolitov ako mechanizmus, ktorý je základom kognitívnych výhod pozorovaných pri podávaní GHRH. Tieto výsledky ponúkajú nielen prísľub na liečbu demencie, ale tiež naznačujú nové smery výskumu pri hľadaní liečby alebo preventívnych opatrení proti kognitívnemu poklesu.

[8]

Zdroje

1. „LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury“, 2018 [Internet].
2. Clinical Review Report: Tesamorelin (Egrifta). Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2016.
3. A. Mangili, J. Falutz, J.-C. Mamputu, M. Stepanians, and B. Hayward, “Predictors of Treatment Response to Tesamorelin, a Growth Hormone-Releasing Factor Analog, in HIV-Infected Patients with Excess Abdominal Fat,” PloS One, vol. 10, no. 10, p. e0140358, 2015. [PubMed]
4. J. Falutz et al., “Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV,” N. Engl. J. Med., vol. 357, no. 23, pp. 2359–2370, Dec. 2007. [NEJM]
5. T. L. Stanley et al., “Reduction in visceral adiposity is associated with an improved metabolic profile in HIV-infected patients receiving tesamorelin,” Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am., vol. 54, no. 11, pp. 1642–1651, Jun. 2012. [PubMed]
6. V. Rochira and G. Guaraldi, “Growth hormone deficiency and human immunodeficiency virus,” Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 31, no. 1, pp. 91–111, 2017. [PubMed]
7. S. H. Tuffaha et al., “Therapeutic augmentation of the growth hormone axis to improve outcomes following peripheral nerve injury,” Expert Opin. Ther. Targets, vol. 20, no. 10, pp. 1259–1265, Oct. 2016. [PubMed]
8. S. D. Friedman et al., “Growth hormone-releasing hormone effects on brain γ-aminobutyric acid levels in mild cognitive impairment and healthy aging,” JAMA Neurol., vol. 70, no. 7, pp. 883–890, Jul. 2013. [PubMed]