Čo je GHRP-6?

GHRP-6 je jedným z prvých syntetických, peptidylových sekretagogov rastového hormónu, ktorý účinne stimuluje životaschopnosť tkanív v rôznych orgánoch. GHRP-6 bol vyvinutý v 80. rokoch minulého storočia ako syntetický hexapeptid so silnou odozvou na uvoľňovanie GH. Je všeobecne známe, že receptory rastového hormónu sa nachádzajú v celom tele a sú zodpovedné za mnohé metabolické funkcie, vrátane podpory rastu detí, zvýšenia lipolýzy, stimulácie syntézy bielkovín a antagonizácie inzulínu. Rastový hormón je vo všeobecnosti regulovaný troma hypotalamickými hormónmi: hormónom uvoľňujúcim rastový hormón (GHRH), somatostatínom a grelínom. GHRP-6 ako agonista grelínového receptora sa naň viaže a napodobňuje funkcie, ktoré má grelínový hormón. Existuje viacero účinkov GHRP-6, ktoré skúmajú mnohé štúdie.

Účinky potvrdené výskumom

1. GHRP-6 na zlepšenie pamäti

GHRP-6 aktivuje receptor GHSR v centrálnom nervovom systéme a má jedinečné dodatočné účinky. Jednou pozoruhodnou výhodou GHRP-6 je jeho potenciál zlepšiť pamäť do tej miery, že by sa dal považovať za nootropikum. Štúdie na myšiach naznačujú, že GHRP-6 môže uľahčiť proces premeny krátkodobých spomienok na dlhodobé. To by mohlo byť obzvlášť užitočné pre priestorové učenie, pretože myši liečené GHRP-6 sa dokázali naučiť a zapamätať si vzory bludiska rýchlejšie ako tie, ktoré liečbu nedostali.

Zdá sa tiež, že blokovanie grelínového receptora typu 1a v mozgu potkana zhoršuje kódovanie pamäti, jej akvizíciu a konsolidáciu, ako ukázali štúdie využívajúce podávanie GHRP-6. Endogénny hormón grelín je teda nevyhnutný pre kódovanie pamäti u potkanov, pričom intracerebrálne podávanie grelínu ovplyvnilo učenie a pamäť. Grelínová mozgová signalizácia sa tak podieľa na kognitívnych procesoch.

Iná štúdia ukázala, že acylovaný grelín modifikuje pamäť a učenie pomocou bazolaterálneho jadra amygdaly (ABL), ktoré sa podieľa na regulácii pamäti a mechanizmu učenia. Záverom možno povedať, že procesy pamäti spojenej so získavaním informácií a učením sa o miestach sú podporované acylovaným grelínom v potkanej ABL.

[1] - [3]

2. GHRP-6 pomáha chrániť mozgové tkanivá

GHRP-6 bol skúmaný pre svoje pozoruhodné účinky na mozog a súvisiace tkanivá. Jedným z kľúčových výsledkov liečby GHRP-6 je zvýšená expresia mRNA inzulínu podobného rastového faktora 1 (IGF-1) v špecifických oblastiach mozgu, ako je hypotalamus, cerebellum a hipokampus. IGF-1 hrá kľúčovú úlohu pri podpore rastu neurónov, prežívania a synaptickej plasticity. Okrem toho GHRP-6 aktivuje intracelulárne signálne dráhy, ktoré sú nevyhnutné pre prežitie buniek. Konkrétne stimuluje fosforyláciu Akt a Bad, dvoch proteínov, ktoré sa na dráhach prežitia buniek podieľajú, a aktivuje dráhy fosfatidylinozitolkinázy spojené s rastovými faktormi. GHRP-6 tiež zvyšuje antiapoptotický proteín Bcl-2 v oblastiach mozgu, kde je zvýšený IGF-1.

Okrem svojej úlohy pri zvyšovaní expresie IGF-1 a aktivácii dráh prežitia buniek vykazuje GHRP-6 neuroprotektívne účinky. Štúdie na zvieracích modeloch ukázali, že GHRP-6 môže chrániť neuróny a iné bunky centrálneho nervového systému pred poškodením spôsobeným nedostatočným prietokom krvi, napríklad počas mozgovej príhody. Ak sa GHRP-6 podá okamžite po akútnej mozgovej príhode, môže dokonca pomôcť obnoviť problémy s pamäťou. Zdá sa, že peptid má tiež účinky zlepšujúce náladu, pričom výskum na myšiach naznačuje, že GHRP-6 môže znížiť príznaky depresie a stimulovať oblasti mozgu súvisiace s náladou, najmä v podmienkach stresu. Táto široká škála účinkov umiestňuje GHRP-6 ako zlúčeninu so značným potenciálom v oblasti neurovedy, čo si vyžaduje ďalšie skúmanie na pochopenie jej aplikácií a terapeutického použitia.

Uskutočnila sa aj predklinická štúdia terapie pri cievnej mozgovej príhode so súbežným podávaním GHRP-6, kde výsledky priniesli významne zlepšenie prežitia a neurologického účinku, ako aj znížený objem infarktu v porovnaní s kontrolnou skupinou. Na druhej strane, rovnako sa zistilo aj to, že grelín má neuroprotektívne účinky. Predklinické dôkazy ukázali, že podávanie grelínu môže byť prospešné pri ochrane mozgu pred poranením po ischemickej cievnej mozgovej príhode. Zistenia ukazujú, že grelín môže zlepšiť prežitie neurónových buniek na zvieracích modeloch fokálnej cerebrálnej ischémie a dokáže zachrániť pamäťové deficity. Navrhované mechanizmy účinku zahŕňajú antiapoptotické a protizápalové vplyvy, čo naznačuje, že by mohol byť cenným terapeutickým prostriedkom pri liečbe mŕtvice v klinických podmienkach.

[4], [5]

3. GHRP-6 chráni neuróny pri Parkinsonovej chorobe

Parkinsonova choroba (PD) je rozšírený a invalidizujúci neurodegeneratívny stav spojený s postupným poklesom motorických funkcií. Ochorenie sa vyznačuje neustálou stratou dopamínových (DA) neurónov, pričom najviac postihnuté DA neuróny sú tie, ktoré sa primárne rozširujú do substantia nigra pars compacta (SNc).

Down-regulácia grelínových receptorov (GHSR) na dopaminergných neurónoch v substantia nigra pars compacta (SNc) je spojená s motorickou dysfunkciou podobnou Parkinsonovej chorobe. Štúdie zistili, že pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD) s mutáciami v parkinovom géne (PARK2) mali výrazne zníženú expresiu GHSR v dopamínergných neurónoch odvodených od iPSC v porovnaní so zdravými kontrolami. Podobne línie PARK2-iPSC skonštruované CRISPR Cas9 napodobňujúce stratu génu PARK2 vykazovali zníženú expresiu GHSR v dopaminergných neurónoch. Okrem toho injekcia antagonistu GHSR1a normálnym myšiam spôsobila kataleptické správanie a problémy s motorickou koordináciou, čo naznačuje, že down-regulácia týchto receptorov v substantia nigra môže byť spúšťačom motorickej dysfunkcie vedúcej k extrapyramídovým poruchám. Tieto zistenia indikujú, že zníženie expresie GHSR na dopamínergných neurónoch v substantia nigra môže prispieť k motorickej dysfunkcii podobnej Parkinsonovej chorobe a výskum tak naznačuje možnú oblasť pre terapeutickú intervenciu. Väzbou na grelínové receptory dokáže peptid GHRP-6 potenciálne spomaliť Parkinsonovu chorobu.

[6]

4. GHRP-6 a hojenie jaziev

Peptid GHRP-6 preukázal významné účinky v kontexte hojenia rán a redukcie jaziev. V štúdiách na potkanoch sa zistilo, že GHRP-6 môže zlepšiť hojenie rán zvýšením rýchlosti uzatvárania rán, znížením zápalu a podporou tvorby esenciálnych proteínov extracelulárnej matrice (ECM), ako je kolagén. Zapojením sa s receptorom CD36, ktorý hrá úlohu pri podpore rastu krvných ciev, pomáha GHRP-6 pri hojení rán a regenerácii tkanív. To vedie k lepšej organizácii v mieste rany, čo má v konečnom dôsledku za následok zníženú tvorbu jazvového tkaniva a celkovo lepší estetický výsledok.

Okrem toho GHRP-6 preukázal schopnosť zabrániť rozvoju hypertrofických jaziev, ktoré sú typom nadmerného zjazvenia spôsobeného abnormálnym ukladaním proteínov ECM. Štúdie využívajúce králičie modely hypertrofických jaziev ukázali, že GHRP-6 účinne zabránil tomuto procesu, čo z neho robí sľubnú alternatívu k tradičnej liečbe, ako je triamcinolón acetonid (TA), bez vyvolania nežiaducich reakcií.

[7], [8]

5. GHRP-6 a problémy so srdcom

GHRP-6 preukázal potenciál pri znižovaní poškodenia myokardu a podpore prežitia kardiomyocytov po akútnom infarkte myokardu (srdcový záchvat). V štúdii zahŕňajúcej kubánske kreolské ošípané sa GHRP-6 podával po akútnej koronárnej oklúzii a jeho účinky sa porovnávali s kontrolnou skupinou, ktorá dostávala normálny fyziologický roztok. Výsledky ukázali, že GHRP-6 znížil veľkosť infarktu myokardu o 78 % a hrúbku o 50 %, pričom došlo k podstatnému zníženiu markerov nekrózy myokardu, ako je CK-MB (kreatínkináza MB) a CRP (C-reaktívny proteín). Okrem toho viac ako polovica ošípaných liečených GHRP-6 nevykazovala žiadne patologické Q vlny vo zvodoch EKG, čo naznačuje významné zníženie poškodenia srdcového tkaniva.

Štúdia tiež zistila, že GHRP-6 má antioxidačné vlastnosti, čo môže prispieť k jeho kardioprotektívnym účinkom. Hladiny markerov oxidačného stresu indikovali pokles reaktívnych foriem kyslíka a zachovanie antioxidačných obranných systémov v skupine liečenej GHRP-6. Hoci GHRP-6 neovplyvnil myokardiálnu transkripciu IGF-1 v porovnaní so zvýšením hladiny vyvolaným ischemickou epizódou, jeho schopnosť znižovať oxidačný stres a obmedziť nekrózu myokardu ponúka sľubnú cestu pre budúce terapeutické intervencie a možnosťou liečby po akútnom infarkte myokardu.

[9]

6. GHRP-6 a sexuálna motivácia či správanie

Zistilo sa tiež, že grelín hrá dôležitú úlohu pri modulácii sexuálnej motivácie a správania u samcov potkanov. Štúdie naznačujú, že stimulácia grelínových receptorov v centrálnom nervovom systéme (CNS) môže mať priamy vplyv na sexuálne správanie a aktivity hľadania odmeny. Zdá sa, že účinky grelínu sú závislé od miesta, keďže stimulácia v rôznych oblastiach mozgu vedie k rôznym výsledkom. Napríklad grelín podávaný do ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) môže zvýšiť sexuálnu motiváciu, zatiaľ čo stimulácia v mediálnej preoptickej oblasti (mPOA) môže mať opačný účinok. Okrem toho použitie antagonistov receptora grelínu, ako je napríklad D-Lys3-GHRP-6, odhalilo ďalšie zníženie sexuálneho očakávania u potkanov, čo naznačuje, že signalizácia receptora grelínu hrá kľúčovú úlohu pri úplnej expresii apetitívneho sexuálneho správania.

Okrem účinkov na sexuálnu motiváciu môže mať grelín aj významné dôsledky na reguláciu nálady a neuroprotekciu. Výskum na myšiach ukázal, že podávanie grelínu môže znížiť správanie podobné depresii vyvolané chronickým nepredvídateľným miernym stresom (CUMS) a zvýšiť neurogenézu a hustotu chrbtice v hipokampe.

[10], [11]

References

1. C.-C. Huang, D. Chou, C.-M. Yeh, and K.-S. Hsu, “Acute food deprivation enhances fear extinction but inhibits long-term depression in the lateral amygdala via ghrelin signaling,” Neuropharmacology, vol. 101, pp. 36–45, Feb. 2016.
2. S. Beheshti and S. Shahrokhi, “Blocking the ghrelin receptor type 1a in the rat brain impairs memory encoding,” Neuropeptides, vol. 52, pp. 97–102, Aug. 2015.
3. K. Tóth, K. László, and L. Lénárd, “Role of intraamygdaloid acylated-ghrelin in spatial learning,” Brain Res. Bull., vol. 81, no. 1, pp. 33–37, Jan. 2010.
4. N. Subirós et al., “Assessment of dose-effect and therapeutic time window in preclinical studies of rhEGF and GHRP-6 coadministration for stroke therapy,” Neurol. Res., vol. 38, no. 3, pp. 187–195, Mar. 2016.
5. S. J. Spencer, A. A. Miller, and Z. B. Andrews, “The Role of Ghrelin in Neuroprotection after Ischemic Brain Injury,” Brain Sci., vol. 3, no. 1, pp. 344–359, Mar. 2013.
6. Y. Suda et al., “Down-regulation of ghrelin receptors on dopaminergic neurons in the substantia nigra contributes to Parkinson’s disease-like motor dysfunction,” Mol. Brain, vol. 11, no. 1, p. 6, 20 2018.
7. Y. Mendoza Marí et al., “Growth Hormone-Releasing Peptide 6 Enhances the Healing Process and Improves the Esthetic Outcome of the Wounds,” Plastic Surgery International, 2016. [Online]. Available: https://www.hindawi.com/journals/psi/2016/4361702/. [Accessed: 23-May-2019].
8. M. Fernández-Mayola et al., “Growth hormone-releasing peptide 6 prevents cutaneous hypertrophic scarring: early mechanistic data from a proteome study,” Int. Wound J., vol. 15, no. 4, pp. 538–546, Aug. 2018.
9. J. Berlanga et al., “Growth-hormone-releasing peptide 6 (GHRP6) prevents oxidant cytotoxicity and reduces myocardial necrosis in a model of acute myocardial infarction,” Clin. Sci. Lond. Engl. 1979, vol. 112, no. 4, pp. 241–250, Feb. 2007.
10. L. Hyland et al., “Central ghrelin receptor stimulation modulates sex motivation in male rats in a site dependent manner,” Horm. Behav., vol. 97, pp. 56–66, 2018.
11. H.-J. Huang et al., “The protective effects of Ghrelin/GHSR on hippocampal neurogenesis in CUMS mice,” Neuropharmacology, May 2019.