Čo je Mod GRF 1-29

Mod GRF 1-29 mal svoju vlastnú cestu vzniku. Keď sa zistilo, že prvých 29 aminokyselín hormónu uvoľňujúceho rastový hormón (GHRH) má rovnaký potenciál ako celá jeho 44 aminokyselinová štruktúra, vyvinutý bol najkratší možný fragment, tzv. GRF 1-29. Tento analóg sa vyskytoval aj pod názvom sermorelín, ale mal veľmi krátky polčas rozpadu, kratší ako 10 minút. Na zvýšenie biologickej aktivity a zníženie rýchleho klírensu boli teda syntetizované ďalšie modifikované verzie. Analógy dostali v štruktúre peptidu substituované také aminokyseliny, ktoré sú odolnejšie voči enzymatickému štiepeniu. Podobne bol napokon vytvorený aj modifikovaný Mod GRF 1-29 so zvýšenou väzbovou afinitou k receptorom GHRH a značne predĺženým polčasom rozpadu. Pôvodne sa nazýval tetrasubstituovaný GRF 1-29, ale v roku 2008 vytvoril jeden vedec vo svojej práci termín modifikovaný GRF 1-29 (Mod GRF 1-29) a ten sa začal používať v praxi. Poďme sa teraz pozrieť na to, ako Mod GRF 1-29 prešiel rôznymi výskumnými štúdiami.

Účinky potvrdené výskumom

1. Mod GRF 1-29 a gastrointestinálne účinky

Vedci skúmajúci analógy faktora uvoľňujúceho rastový hormón (GRF) na potenciálne terapeutické využitie, ako napríklad pri liečbe Crohnovej choroby a syndrómu krátkeho čreva, zistili neočakávané gastrointestinálne (GI) vedľajšie účinky u opíc. Jeden silný analóg spôsobil počas dlhšej infúzie opiciam ťažkú hnačku, hoci u potkanov nemal žiadne viditeľné vedľajšie účinky. Ďalšia analýza odhalila, že GRF-6 interaguje s vazoaktívnym intestinálnym peptidovým receptorom (VPAC1-R), čo naznačuje, že práve tento receptor je zodpovedný za hnačkové účinky. Keďže VPAC1-R sa nachádza v GI trakte a ovplyvňuje aktivitu hladkého svalstva, interakcia s týmto receptorom by mohla vysvetliť zvýšenú a zlepšenú motilitu čriev u opíc.

Ďalší výskum skúmajúci interakcie GRF a 14 analógov GRF s receptormi vazoaktívnych intestinálnych peptidov (VIP) v membránach pankreasu potkanov zistil, že niektoré analógy GRF môžu inhibovať väzbu VIP a aktivovať adenylátcyklázu. Táto interakcia by mohla naznačovať potenciál pre vedľajšie účinky podobné tým, ktoré sú pozorované u opíc, pričom GRF-6 spôsobuje ťažkú hnačku v dôsledku interakcie VPAC1-R. Zistenia zdôraznili, že zmeny v špecifických polohách v štruktúre peptidu by mohli výrazne znížiť afinitu receptora a vnútornú aktivitu, čo naznačuje, ako štrukturálne zmeny v analógoch GRF môžu ovplyvniť ich receptorové interakcie a následné vedľajšie účinky. Výskum podčiarkuje komplexnosť interakcií receptorov s terapeutickými peptidmi a dôležitosť starostlivej analýzy receptorových aktivít u rôznych druhov, aby sa predišlo nežiaducim GI vedľajším účinkom.

[1] [2]

2. Mod GRF 1-29 pri cukrovke a srdci

Ukázalo sa, že agonisty hormónu uvoľňujúceho rastový hormón (GHRH) majú terapeutický potenciál nad rámec stimulácie uvoľňovania rastového hormónu (GH) z hypofýzy. Môžu totiž podporovať bunkovú proliferáciu a stimulovať rôzne tkanivá, ktoré exprimujú receptory GHRH (GHRH-R). Práve agonisty GHRH preukázali priaznivé účinky na proliferáciu pankreatických β -buniek a zlepšenie metabolickej funkcie, čo naznačuje ich užitočnosť pri liečbe cukrovky. Štúdie ukázali, že môžu tiež zvýšiť prihojenie ostrovčekov po transplantácii, čo dokonca naznačuje nový prístup k diabetickej liečbe. Okrem toho sa ukázali ako sľubné pri oprave srdcového tkaniva, čo dokazuje zlepšená ejekčná frakcia, zmenšenie veľkosti infarktu a oslabenie srdcovej hypertrofie na modeloch hlodavcov. To poukazuje na potenciálne aplikácie v starostlivosti o srdce, najmä pri liečbe srdcového infarktu a srdcového zlyhania.

Okrem vplyvu na diabetes a zdravie srdca preukázali agonisty GHRH účinky aj v iných terapeutických oblastiach. Napríklad prítomnosť GHRH-R v očných tkanivách a neuroprotektívne účinky pri experimentálnej diabetickej retinopatii naznačujú možné terapeutické aplikácie pri očných ochoreniach. Zistilo sa tiež, že agonisty GHRH urýchľujú hojenie rán, aktivujú imunitné bunky a ovplyvňujú centrálny nervový systém.

[3]

3. Mod GRF 1-29 a odozvy rastového hormónu pri hypotyreóze

Bežným problémom u jedincov s hypotyreózou je zhoršené uvoľňovanie rastového hormónu (GH). Aby sme tomu lepšie porozumeli, vykonali vedci štúdiu na vyhodnotenie reakcií rastového hormónu na faktor uvoľňujúci rastový hormón (GRF) u pacientov s primárnou hypotyreózou, a to pred aj počas substitučnej liečby tyroxínom (T4). Štúdie sa zúčastnilo štrnásť pacientov vo veku 26 až 60 rokov, ktorí podstúpili GRF stimulačné testy pred a po terapii T4 (150 mikrogramov/deň). Zistenia ukázali, že substitučná hormonálna terapia štítnej žľazy (T4) významne zvýšila reakcie GH na GRF u deviatich pacientov, ako aj v skupine ako celku. Okrem toho merania plochy pod krivkou (AUC) potvrdili všeobecné zvýšenie odpovede GH v dôsledku liečby T4. Tieto výsledky teda naznačujú, že terapia T4 zvyšuje citlivosť somatotrofných buniek na GRF u pacientov s primárnou hypotyreózou.

Štúdia poskytuje cenné poznatky o interakcii medzi hormónom štítnej žľazy a rastovým hormónom, čo naznačuje, že substitučná liečba hormónmi štítnej žľazy môže pozitívne ovplyvniť reakciu rastového hormónu. Zistenie by mohlo pomôcť zlepšiť liečbu pacientov s hypotyreózou. Pri použití modifikovaného GRF je však potrebné vziať do úvahy potenciálne vedľajšie účinky, biologickú dostupnosť a úpravu dávkovania. Hoci GRF vykazuje mierne vedľajšie účinky, jeho biologická dostupnosť na subkutánne podávanie je vysoká, zatiaľ čo jeho biologická dostupnosť po perorálnom podaní je relatívne nízka.

[4]

Zdroje

1. T. Ito et al., “GI side-effects of a possible therapeutic GRF analogue in monkeys are likely due to VIP receptor agonist activity,” Peptides, vol. 22, no. 7, pp. 1139–1151, Jul. 2001.
2. M. Waelbroeck, P. Robberecht, D. H. Coy, J.-C. Camus, P. D. Neef, and J. Christophe, “Interaction of Growth Hormone-Releasing Factor (GRF) and 14 GRF Analogs with Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) Receptors of Rat Pancreas. Discovery of (N-Ac-Tyr1,D-Phe2)-GRF(l-29)-NH2 as a VIP Antagonist,” Endocrinology, vol. 116, no. 6, pp. 2643–2649, Jun. 1985.
3. A. V. Schally, X. Zhang, R. Cai, J. M. Hare, R. Granata, and M. Bartoli, “Actions and potential therapeutic applications of growth hormone-releasing hormone agonists,” Endocrinology.
4. R. Valcavi et al., “Growth Hormone Responses to Grf 1–29 in Patients with Primary Hypothyroidism Before and During Replacement Therapy with Thyroxine,” Clin. Endocrinol. (Oxf.), vol. 24, no. 6, pp. 693–698, 1986.