Čo je SS-31?

SS-31, známy aj ako Szeto-Schillerov (SS) peptid, je inovatívny syntetický tetrapeptid vyvinutý okolo roku 2000 vedcami Hazel H. Szetom a Petrom W. Schillerom. Pôvodne navrhnutý ako ligand pre μ-opioidný receptor, preukázal prekvapivú schopnosť cielene sa akumulovať v mitochondriách, kde interaguje s fosfolipidom kardiolipínom vo vnútornej mitochondriálnej membráne. Táto interakcia stabilizuje štruktúru mitochondrií, podporuje efektívnu produkciu ATP a zároveň znižuje tvorbu reaktívnych foriem kyslíka (ROS), ktoré sú kľúčovým faktorom bunkového poškodenia a starnutia. Vďaka svojej malej molekulovej veľkosti a lipofilným vlastnostiam SS-31 ľahko preniká cez bunkové a organelové membrány, čo mu umožňuje efektívne zacieliť na mitochondrie naprieč rôznymi tkanivami.

Dysfunkcia mitochondrií, často spojená s degradáciou alebo destabilizáciou kardiolipínu, je základom mnohých chronických a degeneratívnych ochorení, vrátane neurodegeneratívnych porúch (napr. Alzheimerova a Parkinsonova choroba), metabolických ochorení, rakoviny, kardiomyopatie a mitochondriálnych myopatií. SS-31 aktuálne prechádza klinickými skúškami ako terapeutická látka pre srdcové zlyhanie, primárnu mitochondriálnu myopatiu a ďalšie mitochondriálne poruchy. Najnovší výskum pomocou techník chemického zosieťovania a hmotnostnej spektrometrie odhalil, že SS-31 interaguje s viacerými kľúčovými mitochondriálnymi proteínmi zapojenými do oxidačnej fosforylácie a metabolizmu 2-oxoglutarátu, čo ďalej potvrdzuje jeho potenciál ako cieleného mitochondriálneho terapeutika.

[1]

Účinky potvrdené výskumom

1. SS-31 a podpora mitochondriálnej funkcie

Primárne mitochondriálne ochorenia (PMO) predstavujú skupinu geneticky podmienených porúch spôsobených dysfunkciou mitochondriálneho aparátu, ktorý je zodpovedný za produkciu bunkovej energie vo forme ATP. Postihujú predovšetkým orgánové systémy s vysokou energetickou náročnosťou, ako sú svaly, srdce, nervový systém či obličky. SS-31 (elamipretid) je mitochondriálne cielený syntetický tetrapeptid, ktorý interaguje s kardiolipínom vo vnútornej mitochondriálnej membráne, čím stabilizuje mitochondriálnu štruktúru, znižuje oxidatívny stres a obnovuje funkciu ATP syntézy. Prvé predklinické dôkazy o účinnosti SS-31 pochádzajú zo štúdií na zvieratách s ischemicko-reperfúznym poškodením, kde sa pozorovalo urýchlenie obnovy ATP, redukcia nekrózy a apoptózy buniek a obnova tkanivovej funkcie.

Dôležité poznatky priniesli aj experimenty zamerané na vplyv SS-31 na starnúce kostrové svalstvo. U starších myší sa už po jednej dávke SS-31 pozorovalo rýchle zlepšenie mitochondriálnej bioenergetiky, ktoré sa prejavilo zvýšením produkcie ATP, zlepšením fosforylačného pomeru (P/O) a energetického stavu buniek. Tieto účinky neboli zaznamenané u mladých jedincov, čo naznačuje špecifický vplyv tetrapeptidu na vekovo podmienené mitochondriálne deficity. Navyše, SS-31 znížil redoxný stres, emisiu mitochondriálneho H₂O₂ a zlepšil odolnosť svalov voči únave, čo po 8 dňoch liečby viedlo k zvýšenej fyzickej výdrži. Tieto výsledky podporujú jeho potenciál ako liečiva proti sarkopénii a iným formám mitochondriálnej dysfunkcie súvisiacej s vekom.

SS-31 tiež preukázal účinnosť v prevencii poškodenia obličiek v dôsledku ischemicko-reperfúzneho stresu, kde rýchla reaktivácia mitochondriálnej funkcie v skorej fáze reperfúzie bola rozhodujúca pre prežitie tubulárnych buniek. Peptid inhiboval otvorenie póru mitochondriálnej permeability (MPT), čím zabránil depolarizácii mitochondrií, znížil produkciu ROS a zmiernil zápal. Tieto multifaktoriálne účinky poukazujú na jeho terapeutický potenciál nielen pri geneticky podmienených mitochondriálnych ochoreniach, ale aj pri akútnych a vekovo podmienených mitochondriálnych poruchách.

Ischémia spôsobuje akútne poškodenie obličiek (AKI) najmä v dôsledku vyčerpania ATP, pričom jeho rýchla obnova po reperfúzii je nevyhnutná pre minimalizáciu tkanivového poškodenia. Tento proces je často narušený deštrukciou mitochondriálnych krist, kľúčových pre tvorbu ATP. SS-31 sa s vysokou afinitou viaže na kardiolipín vo vnútornej mitochondriálnej membráne, čím stabilizuje štruktúru krist a bráni peroxidácii kardiolipínu prostredníctvom inhibície cytochróm c peroxidázy. Výsledkom je ochrana mitochondrií počas ischémie, urýchlená obnova ATP po reperfúzii, obnova aktínového cytoskeletu a bunkovej polarity, inhibícia apoptózy a celkové zníženie renálnej dysfunkcie. Tieto mechanizmy potvrdzujú potenciál SS-31 ako sľubného kandidáta na terapiu ischemicko-reperfúzneho poškodenia, čo sa aktuálne overuje aj v klinických skúškach.

Napriek tomu, že klinické štúdie fázy III s peptidom SS-31 nepriniesli presvedčivé výsledky, predchádzajúce štúdie fázy II ukázali povzbudivé známky zlepšenia fyzickej výkonnosti u pacientov s primárnou mitochondriálnou myopatiou (PMM) už po 5 dňoch liečby, bez vážnych vedľajších účinkov. Peptid pôsobí špecificky na kardiolipín – dôležitý fosfolipid mitochondriálnej membrány – ktorý stabilizuje a chráni pred poškodením oxidačným stresom, čím môže obnovovať mitochondriálnu funkciu.

Aj keď fáza III štúdie nedosiahla stanovené primárne ciele (napr. zlepšenie vzdialenosti v 6-minútovom teste chôdze a únavy), bezpečnostný profil lieku zostáva priaznivý. Výskumníci a odborníci, ako Dr. Bruce Cohen, napriek tomu tvrdia, že koncové body nemuseli byť vhodne zvolené a ďalšie výskumy môžu odhaliť terapeutický potenciál elamipretidu, a to nielen pre PMM, ale aj pre iné mitochondriálne ochorenia vrátane Barthovho syndrómu či vekom podmienenej makulárnej degenerácie.

V súčasnosti sa SS-31 považuje za jeden z mála perspektívnych kandidátov na liečbu mitochondriálnych porúch. Jeho výskum pokračuje v rámci ďalších klinických štúdií s novými indikáciami, dlhším trvaním a alternatívnymi meraniami účinnosti. Zároveň sa skúmajú aj jeho deriváty a ďalšie mitochondriálne cielené molekuly, čo podporuje nádej, že v blízkej budúcnosti dôjde k významnému pokroku v liečbe mitochondriálnych dysfunkcií.

[2]–[8]

2. SS-31 a ischémia srdca

Mitochondriálna dysfunkcia predstavuje kľúčový patologický prvok pri srdcovom zlyhaní a ischemicko-reperfúznom poškodení myokardu. Peptid SS-31 sa ukazuje ako perspektívna terapeutická látka schopná cieleného zásahu do mitochondriálnej funkcie, najmä prostredníctvom interakcie s kardiolipínom. Štúdie na ľudskom srdcovom tkanive ukázali, že SS-31 dokáže zlepšiť prietok kyslíka v mitochondriách a aktivitu respiračných komplexov bez potreby reštrukturalizácie kardiolipínu, čo poukazuje na potenciál viacerých mechanizmov účinku. Tieto zistenia podporujú širšie uplatnenie peptidu v liečbe mitochondriálnych porúch pri kardiovaskulárnych ochoreniach.

Experimenty na zvieracích modeloch, konkrétne na psoch s pokročilým srdcovým zlyhaním, potvrdili pozitívny vplyv chronickej liečby SS-31 na zlepšenie funkcie ľavej komory a zvýšenie mitochondriálnej produkcie ATP. Táto korelácia naznačuje, že SS-31 môže prispievať k obnoveniu energetickej rovnováhy v myokarde a spomaliť proces remodelácie srdcového tkaniva. Navyše sa peptid osvedčil aj v akútnych situáciách, kde preukázal schopnosť znižovať hladiny HtrA2 – proteázy uvoľňovanej z mitochondrií počas apoptózy, typickej pre poškodenie vyvolané ischémiou a reperfúziou.

Klinické a predklinické dôkazy tak ukazujú, že SS-31 má potenciál ako ochranný prostriedok proti akútnemu aj chronickému mitochondriálnemu poškodeniu pri kardiovaskulárnych ochoreniach. V prípade infarktu myokardu s eleváciou ST segmentu dokázal významne znížiť mitochondriálnu apoptózu a tým zachovať životaschopnosť kardiomyocytov. Tieto výsledky podporujú rastúci záujem o mitochondrie ako terapeutický cieľ, pričom SS-31 sa javí ako jeden z najnádejnejších kandidátov na klinické využitie pri prevencii a liečbe ischémie myokardu.

[5], [9], [10]

3. SS-31 pri diabetes

Mitochondriálne poškodenie sa stalo kľúčovým faktorom v patogenéze diabetu 2. typu, kde sa ukázalo, že oxidačný stres hrá dôležitú úlohu pri rozvoji komplikácií, ako je mikrovaskulárne ochorenie. SS-31, peptid cielený na mitochondrie, sa ukázal ako účinný prostriedok na zníženie produkcie reaktívnych foriem kyslíka (ROS), ktoré sú spojené s mitochondriálnou dysfunkciou pri diabete. V štúdiách na ľuďoch a zvieracích modeloch sa preukázalo, že liečba SS-31 znižuje oxidačné poškodenie, zlepšuje mitochondriálny membránový potenciál a zvyšuje hladiny SIRT1, ktoré sú spojené so zlepšenou citlivosťou na inzulín. Tieto účinky naznačujú, že SS-31 by mohol pomôcť spomaliť alebo zastaviť progresiu diabetických komplikácií, vrátane mikrovaskulárnych ochorení.

Ďalšie výskumy ukazujú, že SS-31 má priaznivý účinok na zníženie oxidačného stresu a zápalu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, čo môže pomôcť znížiť riziko kardiovaskulárnych ochorení, ktoré sú bežnou komplikáciou tejto diagnózy. Liečba SS-31 znížila hladiny prozápalových markerov, ako sú NFκB-p65 a TNFα, a zároveň zlepšila interakcie medzi leukocytmi a endoteliálnymi bunkami. Tieto zistenia podporujú hypotézu, že SS-31 môže byť účinným nástrojom na zlepšenie mitochondriálnej funkcie a zmiernenie zápalových procesov, ktoré sú často spojené s dlhodobými komplikáciami diabetu, najmä v oblasti kardiovaskulárneho zdravia.

[11], [14]

4. SS-31 a potláčanie zápalov

SS-31 sa ukazuje ako silný kandidát v boji proti chronickému zápalu, a to najmä prostredníctvom svojho vplyvu na mitochondriálny oxidačný stres. Tetrapeptid má schopnosť efektívne vychytávať reaktívne formy kyslíka (ROS), čím bráni spusteniu zápalových kaskád v bunke. Výskumy na bunkových kultúrach aj zvieracích modeloch potvrdili, že SS-31 inhibuje zápalové dráhy potlačením expresie proteínov ako CD36, FIS1 a NF-κB p65, ktoré sú známe ako kľúčové spúšťače zápalu. Napríklad zníženie FIS1, regulátora mitochondriálneho štiepenia, pomáha udržať mitochondriálnu integritu a zamedziť aktivácii inflammasómu – procesu, ktorý často vedie k zápalovej odpovedi. Zároveň SS-31 stabilizuje mitochondriálnu morfológiu, čo má ochranný účinok najmä v neuroinflamačných stavoch, ako je Alzheimerova choroba alebo poškodenie CNS pri sepse.

Ďalšou významnou vlastnosťou SS-31 je jeho schopnosť tlmiť aktivitu enzýmov produkujúcich ROS, ako je NADPH oxidáza, a zároveň podporiť expresiu antioxidačných obranných mechanizmov, napríklad MnSOD a katalázy. Tieto účinky vedú k zníženiu zápalových cytokínov, ako je TNF-α, a k potlačeniu expresie transkripčného faktora NF-κB, ktorý zohráva centrálnu úlohu pri chronickom zápale. Okrem toho sa pri liečbe SS-31 pozorovalo zníženie poškodenia tkanív a zlepšenie histologických parametrov, napríklad v obličkách diabetických myší, čo naznačuje jeho potenciál v prevencii a liečbe zápalových komplikácií pri chronických ochoreniach. Tieto zistenia podporujú využitie SS-31 ako terapeutického nástroja so širokospektrálnym protizápalovým účinkom, založeným na ochrane mitochondrií a obnove bunkovej homeostázy.

[12], [13]

Zdroje

1. Juan D. Chavez, Xiaoting Tang, Matthew D. Campbell, James E. Bruce, „Mitochondrial protein interaction landscape of SS-31“, 2020.
2. H. H. Szeto et al., “Mitochondria-Targeted Peptide Accelerates ATP Recovery and Reduces Ischemic Kidney Injury,” J. Am. Soc. Nephrol. JASN, vol. 22, no. 6, pp. 1041–1052, Jun. 2011, doi: 10.1681/ASN.2010080808.
3. M. P. Siegel et al., “Mitochondrial targeted peptide rapidly improves mitochondrial energetics and skeletal muscle performance in aged mice,” Aging Cell, vol. 12, no. 5, pp. 763–771, Oct. 2013, doi: 10.1111/acel.12102.
4. A. V. Birk et al., “The Mitochondrial-Targeted Compound SS-31 Re-Energizes Ischemic Mitochondria by Interacting with Cardiolipin,” J. Am. Soc. Nephrol. JASN, vol. 24, no. 8, pp. 1250–1261, Jul. 2013, doi: 10.1681/ASN.2012121216.
5. K. C. Chatfield et al., “Elamipretide Improves Mitochondrial Function in the Failing Human Heart,” JACC Basic Transl. Sci., vol. 4, no. 2, pp. 147–157, Apr. 2019, doi: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.
6. A. Karaa, R. Haas, A. Goldstein, J. Vockley, W. D. Weaver, and B. H. Cohen, “Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy,” Neurology, vol. 90, no. 14, pp. e1212–e1221, Apr. 2018, doi: 10.1212/WNL.0000000000005255.
7. A. M. PhD, “Elamipretide Failed to Meet Promise of Earlier Trial Results for...,” Mitochondrial Disease News, Jan. 10, 2020. https://mitochondrialdiseasenews.com/2020/01/10/elamipretide-failed-to-meet-promise-of-earlier-trial-results-for-primary-mitochondrial-myopathy-data-show/ (accessed Apr. 06, 2020).
8. “Could Elamipretide Become the First Treatment Option for Primary Mitochondrial Myopathy?,” Neurology Live. https://www.neurologylive.com/clinical-focus/could-elamipretide-treatment-option-primary-mitochondrial-myopathy (accessed Apr. 06, 2020).
9. H. N. Sabbah, R. C. Gupta, S. Kohli, M. Wang, S. Hachem, and K. Zhang, “Chronic Therapy With Elamipretide (MTP-131), a Novel Mitochondria-Targeting Peptide, Improves Left Ventricular and Mitochondrial Function in Dogs With Advanced Heart Failure,” Circ. Heart Fail., vol. 9, no. 2, p. e002206, Feb. 2016, doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002206.
10. M. Hortmann et al., “The mitochondria-targeting peptide elamipretide diminishes circulating HtrA2 in ST-segment elevation myocardial infarction,” Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care, vol. 8, no. 8, pp. 695–702, Dec. 2019, doi: 10.1177/2048872617710789.
11. I. Escribano-Lopez et al., “The mitochondrial antioxidant SS-31 increases SIRT1 levels and ameliorates inflammation, oxidative stress and leukocyte-endothelium interactions in type 2 diabetes,” Sci. Rep., vol. 8, no. 1, pp. 1–10, Oct. 2018, doi: 10.1038/s41598-018-34251-8.
12. Y. Mo et al., “SS-31 reduces inflammation and oxidative stress through the inhibition of Fis1 expression in lipopolysaccharide-stimulated microglia,” Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 520, no. 1, pp. 171–178, Nov. 2019, doi: 10.1016/j.bbrc.2019.09.077.
13. Y. Hou et al., “The antioxidant peptide SS31 prevents oxidative stress, downregulates CD36 and improves renal function in diabetic nephropathy,” Nephrol. Dial. Transplant. Off. Publ. Eur. Dial. Transpl. Assoc. - Eur. Ren. Assoc., vol. 33, no. 11, pp. 1908–1918, 01 2018, doi: 10.1093/ndt/gfy021.
14. Y. Hou et al., “Mitochondria-targeted peptide SS-31 attenuates renal injury via an antioxidant effect in diabetic nephropathy,” Am. J. Physiol.-Ren. Physiol., vol. 310, no. 6, pp. F547–F559, Dec. 2015, doi: 10.1152/ajprenal.00574.2014.