Čo je KPV?

KPV, tripeptid zložený z lyzínu, prolínu a valínu, vykazuje silné protizápalové vlastnosti, hoci jeho mechanizmy účinku nie sú ešte úplne objasnené. Štúdie boli zamerané na skúmanie úlohy PepT1, di/tripeptidového transportéra, pri sprostredkovaní protizápalových účinkov KPV v črevných epiteliálnych a imunitných bunkách. Výsledky ukazujú, že nanomolárne koncentrácie KPV inhibujú zápalové signálne dráhy kinázy NF-kappaB a MAP, čo vedie k zníženiu sekrécie prozápalových cytokínov. KPV pôsobí najmä prostredníctvom PepT1 exprimovaného v imunitných aj črevných epiteliálnych bunkách. Okrem toho perorálne podávanie KPV znižuje výskyt kolitídy vyvolanej dextránsulfátom sodným (DSS) a kyselinou 2,4,6-trinitrobenzénsulfónovou (TNBS), čo zvýrazňuje jeho potenciál ako terapeutického činidla pre zápalové ochorenie čriev (IBD). Peptid bol skúmaný aj ako prostriedok na hojenie rán, tvorbu jaziev a ďalšie, väčšinou protizápalové vlastnosti.

[1], [2]

Účinky potvrdené výskumom

1. KPV a črevné zápaly

Myši liečené KPV vykazovali, v porovnaní s kontrolnými jedincami, výrazne zníženú infiltráciu hrubého čreva a tiež udržiavanie normálnej dĺžky hrubého čreva, čo podčiarkuje potenciálnu účinnosť KPV pri zmierňovaní zápalových stavov. Zdá sa, že vplyv KPV sa sústreďuje v prostredí zvýšeného zápalu s minimálnym účinkom na normálne tkanivo. Táto selektivita sa pripisuje jeho využívaniu PepT1, transportéra exprimovaného počas zápalových stavov, čo naznačuje vhodnosť KPV ako profylaktického alebo udržiavacieho lieku na zápalové ochorenie čriev (IBD). Okrem toho poznatky o mechanizme účinku KPV navrhujú nový prístup k dodávaniu liekov, zameraný na proteíny modulované v podmienkach choroby, aby sa koncentrovala aktivita lieku. Tento prístup je prísľubom pre zníženie dávkovania liekov so závažnými vedľajšími účinkami a vývoj terapeutík prispôsobených špecifickým chorobným stavom.

Výskumy profesora Didiera Merlina týkajúce sa gastrointestinálnych výhod KPV odhalili jeho potenciál vstúpiť do buniek hrubého čreva prostredníctvom PepT1, prevažne exprimovaného počas zápalových stavov, čo objasňuje jeho zvýšenú protizápalovú účinnosť. Toto zistenie nielen podporuje vhodnosť KPV ako terapeutického činidla pre IBD, ale tiež odhaľuje paradigmu na dodávanie liečiv, využívajúc zmeny v expresii proteínov na zlepšenie lokalizácie a účinnosti liečiva. Takéto cielené stratégie podávania ponúkajú vyhliadku na minimalizáciu dávok liekov s nepriaznivými účinkami a zároveň maximalizáciu terapeutického účinku, čo predstavuje novú hranicu pre rôzne chorobné stavy v presnej medicíne.

[3] - [5]

2. KPV a jeho protizápalové vlastnosti

Štúdie skúmajúce účinok α-MSH a jeho príbuzných tripeptidov, ako je KPV, na horúčku a zápal zdôrazňujú ich protizápalový potenciál. Konkrétne a-MSH vykazoval silné protizápalové a ochranné účinky in vitro aj in vivo, čo ovplyvňuje rôzne dráhy zapojené do regulácie zápalov a ochrany pred zápalom. Zatiaľ čo a-MSH čelí pigmentovým problémom, jeho C-terminálny tripeptid, KPV, sa ukázal ako sľubná alternatíva protizápalovej terapie, ktorá nemá pigmentový účinok, ale zachováva si protizápalové pôsobenie. Okrem toho, aj K(D)PT, derivát KPV, preukázal silné protizápalové účinky, ktoré ponúkajú ďalší terapeutický potenciál pre imunitne sprostredkované zápalové ochorenia postihujúce kožu, črevá, oči a kĺby.

Desaťročia trvajúci výskum objasnil protizápalové vlastnosti KPV a jeho materskej molekuly, α-MSH, pri rôznych zápalových stavoch, vrátane horúčky, dermatitídy, vaskulitídy, artritídy a gastrointestinálneho zápalu. Zatiaľ čo α-MSH zostáva najúčinnejším protizápalovým činidlom, jeho pigmentové vedľajšie účinky však predstavujú určité obmedzenia. Porovnateľný nedostatok vedľajších účinkov KPV však naznačuje jeho potenciál ako bezpečnejšej alternatívy, aj keď s mierne zníženou účinnosťou. Je pozoruhodné, že zatiaľ čo KPV môže byť menej účinný ako a-MSH, stále vykazuje značné protizápalové účinky, najmä pri zmierňovaní okamžitých zápalových reakcií. Prebiehajúci výskum sa zameriava na odhalenie presných mechanizmov, ktoré sú základom týchto rozdielnych reakcií, a poskytuje pohľad na imunitnú moduláciu a reguláciu zápalu.

[6] - [8]

3. KPV a hojenie rán

Syntéza a vyhodnotenie His-Phe-Arg-Trp-NH2 a jeho derivátov odhalili sľubné antifungálne vlastnosti, najmä proti Cryptococcus neoformans, čo naznačuje potenciálnu terapeutickú cestu v boji proti plesňovým infekciám. Tieto tetrapeptidy vykazujú antifungálnu aktivitu podobnú alfa-melanocyty stimulujúcemu hormónu (a-MSH) a teoretické výpočty objasnili ich biologicky relevantnú konformáciu a minimálne štrukturálne požiadavky na antifungálnu odpoveď, čo riadi budúci dizajn zlúčenín. Okrem toho a-MSH a jeho deriváty, ako napríklad KPV, si získali záujem pre svoju účasť na hojení rán, a to najmä pri minimalizácii tvorby jaziev a podpore regeneratívnejšieho procesu hojenia.

Nedávne štúdie zdôrazňujú potenciál analógov a-MSH, ako je KPV, pri zlepšovaní výsledkov hojenia rán znížením zápalu a podporou hojenia bez jaziev. Protizápalová aktivita alfa-MSH, sprostredkovaná prostredníctvom receptora melanokortínu 1 (MC-1R), je spojená s jeho schopnosťou modulovať imunitné reakcie a zvyšovať opravu tkaniva. Analógy ako KPV ponúkajú protizápalové a antimikrobiálne vlastnosti a predstavujú sľubný terapeutický prístup k starostlivosti o rany bez toho, aby vyvolávali nežiaducu pigmentáciu alebo inhibovali prirodzené obranné mechanizmy tela proti infekcii. Okrem toho prebiehajúci výskum študuje štrukturálny základ antifungálnych účinkov KPV, čo naznačuje jeho potenciál ako štrukturálneho modelu pre vývoj nových antifungálnych liečiv so zlepšenou účinnosťou a selektivitou.

[9] - [11]

4. KPV a tvorba jaziev

Hojenie kožných rán je u dospelých cicavcov zložitý proces, ktorý často vedie k tvorbe jazvového tkaniva. Alfa-melanocytopropín (α-MSH) je široko distribuovaný v centrálnom nervovom systéme a koži a vykazuje silnú protizápalovú aktivitu. Cieľom štúdie bolo posúdiť, či intraperitoneálna injekcia a-MSH pred kožnými ranami môže znížiť zápal a zlepšiť hojenie rán u dospelých myší. Dospelé myši dostali injekciu 1 mg/kg a-MSH pred vytvorením kožných rán. Hojenie rán bolo hodnotené makroskopicky a mikroskopicky počas 60 dní. α-MSH znížil počet leukocytov, žírne bunky a fibroblasty 3 a 7 dní po poranení, pričom tiež zmenšil oblasť jazvy a zlepšil organizáciu kolagénových vlákien na 40. a 60. deň, čo naznačuje jeho potenciál podporovať regeneratívnejšiu cestu hojenia rán.

Výskum modulačných účinkov NDP-MSH, analógu alfa-melanocytopropínu, na regeneráciu pečene potkanov po parciálnej hepatektómii (PH) odhaľuje jeho potenciál ovplyvniť molekulárne zmeny pečene vyvolané chirurgickým zákrokom. Liečba NDP-MSH významne zmenila expresiu rôznych transkriptov, vrátane chemokínov, receptorov a mediátorov bunkového cyklu, čím sa posilnili kritické signálne dráhy, ako je interleukín-6 (IL-6)/prevodník signálu a aktivátor transkripcie (STAT)/supresor cytokínovej signalizačnej osi (SOCS). Zatiaľ čo NDP-MSH podstatne neovplyvnil konečnú regeneráciu orgánu, mal jemný vplyv na replikáciu hepatocytov a génovú expresiu, čo naznačuje jeho potenciálne prospešné účinky počas regenerácie pečene.

Pri experimentálnej transplantácii srdca preukázal NDP-alfa-MSH, syntetický analóg alfa-melanocyty stimulujúceho hormónu (α-MSH), ochrannú aktivitu ovplyvnením rôznych molekulárnych dráh spojených so zachovaním funkcie srdca. Peptid indukoval expresiu cytoskeletálnych proteínov, intracelulárnych kináz a regulátorov transkripcie, pričom potláčal imunitné a zápalové mediátory, čo viedlo k down-regulácii reakcie na oxidačný stres a up-regulácii iónových kanálov a metabolických dráh. Tieto zistenia naznačujú, že NDP-alfa-MSH by mohol zlepšiť výsledok transplantácie orgánov zachovaním funkcie srdca prostredníctvom jeho širokého účinku na viaceré dráhy, vrátane poškodenia závislého a nezávislého od Ag.

Okrem toho výskum akútneho poškodenia pľúc vyvolaného instiláciou bleomycínu u potkanov zdôrazňuje terapeutický potenciál NDP-alfa-MSH pri znižovaní zápalu a pľúcneho edému. Liečba peptidmi zmiernila bleomycínom indukované transkripčné zmeny v génoch zapojených do stresovej reakcie, zápalu a homeostázy tekutín, čo viedlo k významnému zníženiu intersticiálneho edému a down-regulácii prozápalových a profibrotických faktorov.

[11] - [15]

5. KPV a Alpha-MSH

α-melanocyty stimulujúci hormón (α-MSH) sa ukázal ako silný protizápalový mediátor pôsobiaci prostredníctvom melanokortínových receptorov (MC-R) exprimovaných v rôznych tkanivách. Moduluje zápalové reakcie prostredníctvom dráh, ako je aktivácia NF-KB, expresia cytokínov a aktivita T-buniek. Hoci je účinný, jeho kapacita indukcie pigmentu obmedzuje terapeutické použitie. Jeho C-terminálny tripeptid, KPV, si však zachováva protizápalové vlastnosti bez vyvolania pigmentácie. Napriek chýbajúcim väzbovým motívom MC-R vykazuje KPV významné protizápalové účinky, vďaka čomu je sľubným kandidátom na peptidovú terapiu pri imunitne sprostredkovaných zápalových ochoreniach, ako sú kožné ochorenia, ochorenia čriev, astma a artritída.

Štúdie porovnávajúce KPV s jadrovými MSH peptidmi odhaľujú odlišné protizápalové mechanizmy. Na rozdiel od základných peptidov, účinky KPV nie sú sprostredkované prostredníctvom MC-R, čo naznačuje alternatívne dráhy, ako je inhibícia IL-1 p. Okrem toho štúdie transdermálneho podávania zdôrazňujú potenciál KPV pre rôzne spôsoby aplikácie. Zatiaľ čo alfa-MSH je síce účinnejší, absencia vedľajších účinkov KPV a jednoduché podávanie z neho robia výhodnejšiu možnosť. Jeho široké protizápalové účinky a viaceré spôsoby podávania ponúkajú všestrannosť pri zacielení na rôzne oblasti tela pri liečbe, čo sľubuje významný pokrok v liečbe zápalových porúch.

[16] - [18]

Zdroje

1. G. Dalmasso et al., “PepT1-mediated tripeptide KPV uptake reduces intestinal inflammation”, 2008
2. M. E. Hiltz and J. M. Lipton, “Antiinflammatory activity of a COOH-terminal fragment of the neuropeptide alpha-MSH,” FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol., vol. 3, no. 11, pp. 2282–2284, Sep. 1989.
3. K. Kannengiesser et al., “Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease,” Inflamm. Bowel Dis., vol. 14, no. 3, pp. 324–331, Mar. 2008, doi: 10.1002/ibd.20334.
4. B. Xiao et al., “Orally Targeted Delivery of Tripeptide KPV via Hyaluronic Acid-Functionalized Nanoparticles Efficiently Alleviates Ulcerative Colitis,” Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther., vol. 25, no. 7, pp. 1628–1640, 05 2017, doi: 10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
5. G. Dalmasso, L. Charrier-Hisamuddin, H. T. T. Nguyen, Y. Yan, S. Sitaraman, and D. Merlin, “PepT1-Mediated Tripeptide KPV Uptake Reduces Intestinal Inflammation,” Gastroenterology, vol. 134, no. 1, pp. 166–178, Jan. 2008, doi: 10.1053/j.gastro.2007.10.026.
6. D. B. Richards and J. M. Lipton, “Effect of alpha-MSH 11-13 (lysine-proline-valine) on fever in the rabbit,” Peptides, vol. 5, no. 4, pp. 815–817, Aug. 1984, doi: 10.1016/0196-9781(84)90027-5.
7. T. Brzoska, T. A. Luger, C. Maaser, C. Abels, and M. Böhm, “Alpha-melanocyte-stimulating hormone and related tripeptides: biochemistry, antiinflammatory and protective effects in vitro and in vivo, and future perspectives for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases,” Endocr. Rev., vol. 29, no. 5, pp. 581–602, Aug. 2008, doi: 10.1210/er.2007-0027.
8. T. A. Luger and T. Brzoska, “α‐MSH related peptides: a new class of anti‐inflammatory and immunomodulating drugs,” Ann. Rheum. Dis., vol. 66, no. Suppl 3, pp. iii52–iii55, Nov. 2007, doi: 10.1136/ard.2007.079780.
9. M. Cutuli, S. Cristiani, J. M. Lipton, and A. Catania, “Antimicrobial effects of alpha-MSH peptides,” J. Leukoc. Biol., vol. 67, no. 2, pp. 233–239, Feb. 2000, doi: 10.1002/jlb.67.2.233.
10. M. F. Masman et al., “Synthesis and conformational analysis of His-Phe-Arg-Trp-NH2 and analogues with antifungal properties,” Bioorg. Med. Chem., vol. 14, no. 22, pp. 7604–7614, Nov. 2006, doi: 10.1016/j.bmc.2006.07.007.
11. K. S. de Souza et al., “Improved cutaneous wound healing after intraperitoneal injection of alpha-melanocyte-stimulating hormone,” Exp. Dermatol., vol. 24, no. 3, pp. 198–203, Mar. 2015, doi: 10.1111/exd.12609.
12. C. Lonati et al., “Modulatory effects of NDP-MSH in the regenerating liver after partial hepatectomy in rats,” Peptides, vol. 50, pp. 145–152, Dec. 2013, doi: 10.1016/j.peptides.2013.10.014.
13. G. Colombo et al., “Gene expression profiling reveals multiple protective influences of the peptide alpha-melanocyte-stimulating hormone in experimental heart transplantation,” J. Immunol. Baltim. Md 1950, vol. 175, no. 5, pp. 3391–3401, Sep. 2005, doi: 10.4049/jimmunol.175.5.3391.
14. G. Colombo et al., “Production and effects of alpha-melanocyte-stimulating hormone during acute lung injury,” Shock Augusta Ga, vol. 27, no. 3, pp. 326–333, Mar. 2007, doi: 10.1097/01.shk.0000239764.80033.7e.
15. M. Schiller et al., “Human Dermal Fibroblasts Express Prohormone Convertases 1 and 2 and Produce Proopiomelanocortin-Derived Peptides,” J. Invest. Dermatol., vol. 117, no. 2, pp. 227–235, Aug. 2001, doi: 10.1046/j.0022-202x.2001.01412.x.
16. T. Brzoska, M. Böhm, A. Lügering, K. Loser, and T. A. Luger, “Terminal signal: anti-inflammatory effects of α-melanocyte-stimulating hormone related peptides beyond the pharmacophore,” Adv. Exp. Med. Biol., vol. 681, pp. 107–116, 2010, doi: 10.1007/978-1-4419-6354-3_8.
17. S. J. Getting, H. B. Schiöth, and M. Perretti, “Dissection of the anti-inflammatory effect of the core and C-terminal (KPV) alpha-melanocyte-stimulating hormone peptides,” J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 306, no. 2, pp. 631–637, Aug. 2003, doi: 10.1124/jpet.103.051623.
18. K. Pawar, C. S. Kolli, V. K. Rangari, and R. J. Babu, “Transdermal Iontophoretic Delivery of Lysine-Proline-Valine (KPV) Peptide Across Microporated Human Skin,” J. Pharm. Sci., vol. 106, no. 7, pp. 1814–1820, Jul. 2017, doi: 10.1016/j.xphs.2017.03.017.