Čo je Thymosin Beta-4?

TB-500 je syntetický analóg prirodzene sa vyskytujúceho peptidu Thymosin Beta-4, ktorý je dôležitý pri regenerácii poškodených buniek a tkanív. Znižuje tiež tvorbu jaziev a fibrózu znížením počtu myofibroblastov v ranách a má terapeutický potenciál aj pri poraneniach kože, očí, srdca a mozgu. Pokroky v porozumení jeho biológie vydláždili cestu pre prebiehajúce a potenciálne klinické skúšky pri liečbe dermálnych rán, poranení rohovky a regenerácii tkaniva srdca a CNS po ischemických inzultoch alebo traume. TB-500 funguje primárne ako proteín viažuci aktín, pričom aktín je kľúčovou zložkou bunkovej štruktúry tvoriacej mikrofilamenty. Mikrofilamenty sú životne dôležité pre tvar buniek, integritu membrány, pohyb buniek a určité kroky bunkovej reprodukcie. Aktín je tiež primárnou zložkou svalového proteínu, ktorý je nevyhnutný pre svalovú kontrakciu. Bolo vykonaných množstvo výskumných štúdií, ktoré preukázali účinky tohto špeciálneho peptidu.

[1]

Účinky potvrdené výskumom

1. TB-500 a neurologické účinky

Thymosin β4 (Tβ4) sa ukázal ako sľubné terapeutické činidlo pri poranení miechy (SCI) vďaka svojim neuroprotektívnym, protizápalovým a vaskuloprotektívnym vlastnostiam. Na potkaňom modeli SCI liečba Tβ4 významne zlepšila lokomotorické zotavenie, zvýšila počet prežívajúcich neurónov a oligodendrocytov a znížila zápal v porovnaní s kontrolami ošetrenými len fyziologickým roztokom. Okrem toho liečba Tβ4 viedla k zníženiu expresie prozápalových cytokínov a zvýšeniu hladín protizápalového IL-10. Tieto zistenia naznačujú, že Tβ4 má potenciál na liečbu SCI u ľudí, čo podporuje jeho známy bezpečný profil v klinických štúdiách.

Okrem SCI sa Thymosin β4 (Tβ4) javí ako sľubná terapeutická stratégia pre neurologické poranenia a neurodegeneratívne ochorenia. Podporuje plasticitu centrálneho nervového systému (CNS) a periférneho nervového systému (PNS), neurovaskulárnu remodeláciu, angiogenézu, neurogenézu a oligodendrogenézu, čo vedie k zlepšeným funkčným výsledkom. Najmä oligodendrogenéza sa objavuje ako bežný mechanizmus, ktorý je základom regeneračných účinkov Tβ4. Ďalší výskum úlohy mikroRNA (miRNA) a exozomálnych komunikačných sietí môže poskytnúť pohľad na molekulárne mechanizmy poháňajúce neuroprotekciu a regeneráciu sprostredkovanú Tβ4, čím sa pripraví cesta pre vylepšené terapeutické stratégie.

Thymosin Beta-4 (Tβ4) demonštruje ochrannú úlohu proti poškodeniu vyvolanému oxidačným stresom v nervových kmeňových/progenitorových bunkách (NSPC) pochádzajúcich z miechy pôsobením cez Toll receptor 4 (TLR4)/myeloidnú diferenciačnú primárnu odpoveď 88 (MyD88 ). Keď boli bunky vystavené oxidačnému stresu, NSPC vykazovali zníženú expresiu Tβ4, čo viedlo k zníženiu životaschopnosti buniek a zvýšenej apoptóze. Avšak liečba prostredníctvom Tβ4 tieto účinky zvrátila, zvýšila životaschopnosť buniek a znížila apoptózu. Okrem toho Tβ4 zmiernil zvýšenie intracelulárnej koncentrácie vápnika vyvolané oxidačným stresom, hladiny laktátdehydrogenázy, produkciu ROS a expresiu prozápalových cytokínov v NSPC. Mechanicky Tβ4 reguloval expresiu TLR4 a MyD88 smerom dole, čo naznačuje zapojenie dráhy TLR4/MyD88 do jej ochranných účinkov. Inhibícia tejto dráhy odrážala účinky liečby Tβ4, čo ďalej podporuje jej úlohu pri zmierňovaní poškodenia oxidatívnym stresom v NSPC. Tieto zistenia podčiarkujú terapeutický potenciál Tβ4 pri podpore prežitia NSPC a zvyšovaní regenerácie miechy po poranení, čo ponúka nádej na zlepšenie výsledkov pri liečbe týchto ťažkých poranení miechy.

[2] - [4]

2. Thymosin Beta-4 a rast krvných ciev

Thymosin β4 (Tβ4) hrá mnohostranné úlohy pri vaskulárnom vývoji, oprave aj ochrane pred chorobami. Vytvorenie vaskulatúry je rozhodujúce pre prežitie embrya a ovplyvňuje zdravie v neskoršom vývoji života. Tβ4, aktínový monomér viažuci proteín, sa zúčastňuje rôznych procesov, ktoré sú základom zostavenia vaskulárnej siete, vrátane vaskulogenézy, angiogenézy, arteriogenézy, endotelovo-mezenchymálneho prechodu a prestavby extracelulárnej matrice. Zatiaľ čo presné molekulárne mechanizmy vaskulárnych funkcií Tβ4 zostávajú neobjasnené, je známe, že zvyšuje tvorbu kapilár a nábor pericytov, pričom narúša rast ciev a ich stabilitu, keď sú nedostatočné. Aj keď sa cytoskeletálna remodelácia Tβ4 podieľa na migrácii endotelových buniek, jej parakrinné a jadrové úlohy si vyžadujú ďalšie skúmanie. Vymedzenie molekulárnych dráh ovplyvnených Tβ4 ponúka prísľub na identifikáciu nových cieľov na prevenciu a liečbu vaskulárnych ochorení. Okrem toho TB-500, derivát Tβ4, vykazuje silné stimulačné účinky na expresiu VEGF, čo naznačuje jeho zapojenie do viacerých krokov rastu a prestavby krvných ciev, vrátane prestavby extracelulárnej matrice, vaskulogenézy a angiogenézy.

[5]

3. Thymosin Beta-4 a rast vlasov

Thymosin Beta-4 (Tβ4) sa ukázal ako kľúčový regulátor rastu vlasov, ktorý stimuluje tento proces rôznymi mechanizmami. Štúdie zahŕňajúce modely potkanov a myší, vrátane transgénnych myší nadmerne exprimujúcich Tβ4, preukázali jeho schopnosť podporovať rast vlasov. Tβ4 ovplyvňuje kmeňové bunky vlasových folikulov tým, že uľahčuje ich rast, migráciu, diferenciáciu a produkciu proteáz. Zistenie účinkov TB-500 na podporu rastu vlasov vyplynulo z pozorovaní u geneticky modifikovaných myší s nedostatkom Tβ4, ktoré vykazovali pomalší opätovný rast chĺpkov po holení, zatiaľ čo tie so zvýšenými hladinami Tβ4 vykazovali zrýchlený opätovný rast chĺpkov. Mikroskopické vyšetrenie odhalilo zvýšené vlasové stonky a zoskupené vlasové folikuly u myší so zvýšenou expresiou Tβ4, čo podčiarkuje jeho kľúčovú úlohu pri regulácii rastu vlasov.

[6]

4. Thymosin Beta-4 a synergia s antibiotikami

Cieľom štúdie bolo vyvinúť Thymosin Beta-4 (Tβ4) ako doplnkovú terapiu k antibiotikám na liečbu bakteriálnej keratitídy, zameranú na multirezistenciu a kontraindikácie kortikosteroidov. Prídavná terapia Tβ4 významne zlepšila výsledok ochorenia v porovnaní s PBS, samotným Tβ4 a ciprofloxacínom, čo koreluje so zvýšeným hojením rán, obranou hostiteľa a zmiernením zápalu. Výsledky podčiarkli dôležitosť hojenia rán pri vývoji nových terapií pre infekciu rohovky, pričom doplnkový Tβ4 ponúka účinnejší prístup zacielením na infekčný patogén aj škodlivú reakciu hostiteľa. Okrem toho výskum Tβ4 a jeho adjuvansu, najmä v súvislosti s infekciou Pseudomonas aeruginosa, odhalil sľubné výsledky, ktoré ukazujú, že Tβ4 v kombinácii s ciprofloxacínom zvyšuje antibiotické účinky, urýchľuje hojenie, znižuje zápal a podporuje rýchlejšie zotavenie, čo ponúka potenciál stratégii boja proti rezistencii voči viacerým liekom a zvýšeniu účinnosti antibiotík.

[7]

5. TB-500 a kardiovaskulárne zdravie

Dráha Tβ4-Ac-SDKP sa javí ako sľubná terapeutická cesta pre kardiovaskulárne a renálne ochorenia, pričom Tβ4 a Ac-SDKP vykazujú rôzne priaznivé účinky. Ac-SDKP, odvodený z Tβ4, podporuje srdcovú opravu po infarkte, vykazuje migráciu endotelových buniek a prežívanie myocytov. Tβ4 aj Ac-SDKP majú antifibrotické a protizápalové vlastnosti vo viacerých orgánoch, čím stimulujú angiogenézu. Zatiaľ čo presné mechanizmy zostávajú nejasné, potenciálne receptory, ako je Ku80 boli implikované, čo naznačuje nové terapeutické príležitosti pre kardiovaskulárne a renálne poškodenia. Medzitým sa hydrogély obsahujúce kolagén, chitosan a Tβ4 ukázali ako sľubné pri podpore angiogenézy a migrácie srdcových buniek, čím ponúkajú potenciálny spôsob liečby infarktu myokardu znížením zjazvenia a zlepšením zotavenia. Okrem toho TB-500 demonštruje rôzne priaznivé účinky na kardiovaskulárne zdravie, podporuje rast kolaterálnych krvných ciev, migráciu endotelových buniek, prežívanie myocytov po srdcovom infarkte a znižuje zápal a fibrózu, čo naznačuje jeho potenciálne terapeutické využitie pri prevencii a liečbe kardiovaskulárnych chorôb.

[8], [9]

6. TB-500 a neurodegeneratívne ochorenia

Thymosin Beta-4 (Tβ4) indukuje autofágové markery LC3A/B a Beclin1, čím chráni pred neurotoxicitou indukovanou Prion proteínovým peptidom (PrP) v HT22 bunkách. Udržuje rovnováhu medzi autofagickými markermi a dráhovými faktormi, pričom zachováva cholinergné signálne markery ChTp a AChE. Kompetitívny účinok Tβ4 proti PrP (106-126) na autofágiu a cholinergnú signalizáciu je obrátený pomocou 3-MA, čo naznačuje jeho terapeutický potenciál pri prevencii neurodegeneratívnych chorôb, vrátane priónových chorôb a Alzheimerovej choroby, a to zvýšením autofágie.

[10]

7. Thymosin Beta-4 a jeho široké uplatnenie

Sérové hladiny Thymosinu Beta-4 (Tβ4) sú významne zvýšené u pacientov s reumatoidnou artritídou (RA) v porovnaní so zdravými kontrolami a sú pozitívne spojené s aktivitou ochorenia. Vyššie hladiny Tβ4 môžu tiež naznačovať rezistenciu na liečbu antireumatickými liekmi modifikujúcimi ochorenie (DMARD) a blokátormi faktora nekrózy nádorov (TNF)-α. To naznačuje, že Tβ4 by mohol slúžiť ako potenciálny biomarker pre aktivitu ochorenia a odpoveď na liečbu pri RA. Je však potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, či by Tβ4 mohol byť terapeutickým cieľom na kontrolu zápalu spojeného s RA.

Thymosin Beta-4 (Tβ4) preukázal sľubné účinky pri podpore angiogenézy, hojenia rán a vývoja vlasových folikulov u normálnych aj starých hlodavcov. Pôsobí tak, že zvyšuje angiogenézu a migráciu buniek, vďaka čomu je potenciálnym kandidátom na klinické aplikácie pri hojení rán a regenerácii tkanív. Okrem toho si TB-500, derivát Tβ4, získal významnú pozornosť v rôznych oblastiach výskumu, vrátane kardiovaskulárnych a neurologických ochorení, ako aj pri zvyšovaní účinkov antibiotík. Napriek sľubnému terapeutickému potenciálu je TB-500 v súčasnosti obmedzený na vzdelávacie a vedecko-výskumné účely s prísnymi predpismi čo sa týka ľudskej konzumácie.

[11], [12]

Zdroje

1. A. L. Goldstein et al., „Thymosin β4: a multi-functional regenerative peptide. Basic properties and clinical applications“, 2012 Jan;12(1):37-51
2. P. Cheng, F. Kuang, H. Zhang, G. Ju, and J. Wang, “Beneficial effects of thymosin β4 on spinal cord injury in the rat,” Neuropharmacology, vol. 85, pp. 408–416, Oct. 2014. [PubMed]
3. M. Chopp and Z. G. Zhang, “Thymosin β4 as a restorative/regenerative therapy for neurological injury and neurodegenerative diseases,” Expert Opin. Biol. Ther., vol. 15 Suppl 1, pp. S9-12, 2015. [PubMed]
4. H. Li, Y. Wang, X. Hu, B. Ma, and H. Zhang, “Thymosin beta 4 attenuates oxidative stress-induced injury of spinal cord-derived neural stem/progenitor cells through the TLR4/MyD88 pathway,” Gene, vol. 707, pp. 136–142, May 2019. [PubMed]
5. K. N. Dubé and N. Smart, “Thymosin β4 and the vasculature: multiple roles in development, repair and protection against disease,” Expert Opin. Biol. Ther., vol. 18, no. sup1, pp. 131–139, 2018. [PubMed]
6. D. Philp, S. St-Surin, H.-J. Cha, H.-S. Moon, H. K. Kleinman, and M. Elkin, “Thymosin beta 4 induces hair growth via stem cell migration and differentiation,” Ann. N. Y. Acad. Sci., vol. 1112, pp. 95–103, Sep. 2007. [PubMed]
7. T. W. Carion et al., “Thymosin Beta-4 and Ciprofloxacin Adjunctive Therapy Improves Pseudomonas aeruginosa-Induced Keratitis,” Cells, vol. 7, no. 10, Sep. 2018. [PubMed]
8. K. M. Kassem, S. Vaid, H. Peng, S. Sarkar, and N.-E. Rhaleb, “Tβ4-Ac-SDKP pathway: Any relevance for the cardiovascular system?,” Can. J. Physiol. Pharmacol., pp. 1–11, Mar. 2019. [PubMed]
9. A. D. Shaghiera, P. Widiyanti, and H. Yusuf, “Synthesis and Characterization of Injectable Hydrogels with Varying Collagen–Chitosan–Thymosin β4 Composition for Myocardial Infarction Therapy,” J. Funct. Biomater., vol. 9, no. 2, Mar. 2018. [PubMed]
10. H.-J. Han, S. Kim, and J. Kwon, “Thymosin beta 4-Induced Autophagy Increases Cholinergic Signaling in PrP (106-126)-Treated HT22 Cells,” Neurotox. Res., Dec. 2018. [PubMed]
11. Song, Ran & Choi, Hyun & Yang, Hyung-In & Yoo, Myung & Park, Yong-Beom & Kim, Kyoung. (2012). Association between serum thymosin β4 levels of rheumatoid arthritis patients and disease activity and response to therapy. Clinical rheumatology. 31. 1253-8. 10.1007/s10067-012-2011-7. [Research Gate]
12. Philp, D., et al. “Thymosin β4 Promotes Angiogenesis, Wound Healing, and Hair Follicle Development.” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 125, no. 2, Feb. 2004, pp. 113–115, 10.1016/j.mad.2003.11.005. [PubMed]