Čo je PT-141?
Synteticky modifikovaný peptid PT-141 je prepojený s hormónom stimulujúcim alfa-melanocyty (α-MSH), ktorý bol objavený ešte v 60. rokoch minulého storočia. PT-141 je zároveň derivátom peptidu Melatonan 2 a viaže sa na melanokortínové receptory, ktoré sa nachádzajú v pokožke a centrálnom nervovom systéme (tzv. MC-1R a MC-4R receptory). Obzvlášť receptor MC-4R hrá kľúčovú úlohu práve pri modulácii sexuálnej túžby, čo sa zistilo vo viacerých štúdiách na zvieratách aj na ľuďoch. V súčasnosti je táto zlúčenina známa ako ženská Viagra, pretože sa používa na liečbu hypoaktívnej poruchy sexuálnej túžby u žien (Hypoactive Female Sexual Desire Disorder - HSDD). Poďme však poukázať na ďalšie informácie získané z mnohých výskumov peptidu PT-141.
Účinky potvrdené výskumom
1. PT-141 a sexuálne dysfunkcie
PT-141 stimuluje receptor MC-4R, ktorý je zodpovedný za sexuálnu stimuláciu a správanie. Výskum ukázal, že samce myší s nedostatkom melanokortínového receptora 4 (MC-4R) majú sklony k erektilnej dysfunkcii, čo naznačuje potenciálne prepojenie medzi týmto receptorom a sexuálnymi funkciami. Samičky myší s mutáciou v géne MC-4R zase vykazovali problémy s plodnosťou. Ďalšia štúdia na samcoch potkanov preukázala, že Melanotan 2, agonista melanokortínového receptora, indukuje erekciu penisu prostredníctvom centrálnych a spinálnych melanokortínových receptorov, čo potvrdzuje jeho proerektilnú aktivitu.
Erektilná dysfunkcia (ED) je bežne spojená s vaskulárnymi problémami, ale nedávny výskum naznačuje ústrednú úlohu agonistov melanokortínových receptorov, ako je PT-141, pri liečbe ED. Účinok PT-141 sa hodnotil u zdravých mužov, ale aj u pacientov s nedostatočnou reakciou na Viagru. V štúdii zahŕňajúcej dvojito zaslepený, placebom kontrolovaný skrížený dizajn sa PT-141 podával subkutánne v dávkach od 0,3 do 10 mg na posúdenie jeho účinnosti. Výsledky ukázali štatisticky významnú erektilnú odpoveď pri dávkach vyšších ako 1,0 mg u zdravých mužov a 4 mg alebo 6 mg u pacientov s ED. Okrem toho boli tieto účinky konzistentné aj u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na inhibítory PDE5, ako je Viagra, pretože PT-141 funguje iným mechanizmom než pôsobí Viagra.
[1] - [3]
2. PT-141 a ženské sexuálne správanie
PT-141 je odvodený od Melatonánu 2, ktorý by sa v kombinácii s progesterónom mohol potenciálne použiť na liečbu hypoaktívnej sexuálnej túžby u žien. PT-141 sa teda ukázal ako sľubný prostriedok pri liečbe sexuálnej dysfunkcie u mužov aj u žien. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa 342 mužom s erektilnou dysfunkciou, ktorí nereagovali na sildenafil (Viagru), intranazálne podával PT-141 alebo placebo, a to pred sexuálnou stimuláciou. Výsledky ukázali, že 33,5 % pacientov v skupine PT-141 zaznamenalo pozitívnu klinickú odpoveď v porovnaní s 8,5 % v skupine s placebom. Štúdia tiež zistila, že pacienti v skupine PT-141 uvádzali vyššiu spokojnosť počas pohlavného styku. Ďalšia štúdia hodnotila účinnosť PT-141 pri liečbe ženskej sexuálnej dysfunkcie u predmenopauzálnych žien. Štúdia zistila, že pacientky liečené týmto peptidom zaznamenali zvýšenie uspokojivých sexuálnych udalostí, zlepšenie indexu ženských sexuálnych funkcií a zníženie sexuálneho stresu v porovnaní so skupinou s placebom. Napriek niektorým vedľajším účinkom, ako je nevoľnosť a sčervenanie, ukázal potenciál ako alternatívna liečba sexuálnej dysfunkcie.
Ženská sexuálna dysfunkcia (FSD) je stav, ktorý je často nedostatočne diagnostikovaný a nedostatočne liečený. PT-141, alebo tiež nazývaný bremelanotid, predávaný ako Rekynda, je agonista melanokortínového receptora určený na liečbu hypoaktívnej poruchy sexuálnej túžby (HSDD) u žien pred menopauzou. Toto skúšané liečivo dokončilo dve úspešné štúdie fázy 3, ktoré splnili spoločné primárne koncové body. AMAG Pharmaceuticals získala exkluzívne severoamerické práva na vývoj a komercializáciu Rekyndy s predpokladaným schválením a uvedením na trh začiatkom roku 2019. HSDD postihuje približne 15 miliónov žien v Spojených štátoch, pričom významná časť je pred menopauzou. Napriek jednej existujúcej terapii HSDD pre ženy pred menopauzou je povedomie a pochopenie tohto stavu nízke. Rekynda by svojim rýchlym nástupom účinku a potenciálnou bezpečnosťou mohla ponúknuť alternatívu liečby pre ženy s HSDD.
[4} - [8]
3. PT-141, bremelanotid a krvácanie
Vedci predpokladajú, že PT-141 je tiež možným potenciálnym liekom na akútne krvácanie, hoci v tejto oblasti sa neuskutočnilo veľa štúdií. Je schopný viazať rôzne receptory, znižuje ischémiu, chráni tkanivá pred nedostatočným prekrvením pri hemoragickom šoku.
4. PT-141 pri infekciách
V štúdii skúmajúcej syntetický melanokortínový peptid vedci objavili významné protiplesňové a protizápalové účinky proti vaginitíde Candida albicans. Štúdia zahŕňala experimenty in vitro aj in vivo, ktoré preukázali, že peptid v závislosti od dávky inhiboval tvorbu kolónií Candida albicans. Na potkanom modeli vaginitídy Candida albicans viedlo podávanie agonistu (CKPV)2 k zníženiu prežitia hubového patogénu vo vaginálnom prostredí a zníženiu infiltrácie makrofágov do subepiteliálnej sliznice.
Ďalšia analýza odhalila, že protiplesňové a protizápalové účinky (CKPV)2 boli spojené s aktiváciou melanokortínového receptora 1 (MC-1R). Toto zistenie naznačuje, že aktivácia MC-1R je rozhodujúca pre pozorované protiplesňové a protizápalové účinky agonistov tohto receptora.
[9]
5. PT-141 a rakovina
Kožný fototyp, tradične spojený s pigmentáciou kože a pomerom eumelanínu k feomelanínu, je determinovaný hlavne polymorfizmami v melanokortínovom receptore 1 (MC-1R). Nedávne štúdie však naznačujú, že signalizácia MC-1R má okrem produkcie melanínu aj širšie dôsledky. MC-1R nielen stimuluje syntézu eumelanínu, ale tiež aktivuje antioxidačné dráhy, opravu DNA a mechanizmy prežitia buniek. Nové výskumy naznačujú, že MC-1R je spojený s aktiváciou jadrových receptorov, čím sa otvárajú nové cesty pre pochopenie fotoprotekcie a fototypov kože. Tieto objavy naznačujú, že fototyp kože je „biochemický odtlačok prsta“ ovplyvnený viacerými faktormi, vrátane, ale nie výlučne, obsahu melanínu, ovplyvňujúceho individuálne reakcie na slnečné žiarenie a súvisiace riziká.
Vystavenie ultrafialovému (UV) svetlu je významným rizikovým faktorom pre bazocelulárny karcinóm, spinocelulárny karcinóm a melanóm, najmä u ľudí so svetlou pokožkou a modrými očami, ktorí majú tendenciu sa skôr spáliť ako opáliť. Vzorce vystavenia UV žiareniu, ktoré vedú k vzniku rakoviny kože, sa však líšia, rovnako ako zapojené vnútrobunkové molekulárne dráhy. Zistilo sa, že špecifické varianty génu MC-1R hrajú priamu úlohu vo vývoj rôznych typov rakoviny kože, nezávisle od ich úlohy pri ovplyvňovaní pigmentového fenotypu. Tieto varianty sú tiež spojené s interakciami s génmi, ktoré regulujú imunitné zápalové reakcie, opravu DNA alebo apoptózu. Vplyv vystavenia UV žiareniu a variantov génu MC-1R zdôrazňuje komplexný vzťah medzi environmentálnymi a genetickými faktormi v etiológii rakoviny kože. Pochopenie týchto súvislostí by mohlo viesť k cieleným stratégiám prevencie a k liečbe pre tých, ktorí sú vystavení vyššiemu riziku, a PT-141 by v tejto oblasti mohol hrať svoju úlohu.
[10], [11]
Zdroje
- androck, A. Schulz, C. Merkwitz, T. Schöneberg, K. Spanel-Borowski, and A. Ricken, “Reduction in corpora lutea number in obese melanocortin-4-receptor-deficient mice,” Reprod. Biol. Endocrinol. RBE, vol. 7, p. 24, Mar. 2009.
- R. C. Rosen, L. E. Diamond, D. C. Earle, A. M. Shadiack, and P. B. Molinoff, “Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra,” Int. J. Impot. Res., vol. 16, no. 2, pp. 135–142, Apr. 2004. [PubMed]
- H. Wessells, V. J. Hruby, J. Hackett, G. Han, P. Balse-Srinivasan, and T. W. Vanderah, “Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2 induces penile erection via brain and spinal melanocortin receptors,” Neuroscience, vol. 118, no. 3, pp. 755–762, 2003. [PubMed]
- A.-S. Rössler, J. G. Pfaus, H. K. Kia, J. Bernabé, L. Alexandre, and F. Giuliano, “The melanocortin agonist, melanotan II, enhances proceptive sexual behaviors in the female rat,” Pharmacol. Biochem. Behav., vol. 85, no. 3, pp. 514–521, Nov. 2006. [PubMed]
- M. R. Safarinejad and S. Y. Hosseini, “Salvage of sildenafil failures with bremelanotide: a randomized, double-blind, placebo controlled study,” J. Urol., vol. 179, no. 3, pp. 1066–1071, Mar. 2008. [PubMed]
- A. H. Clayton et al., “Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial,” Womens Health Lond. Engl., vol. 12, no. 3, pp. 325–337, 2016. [PubMed]
- M. K. Miller, J. R. Smith, J. J. Norman, and A. H. Clayton, “Expert opinion on existing and developing drugs to treat female sexual dysfunction,” Expert Opin. Emerg. Drugs, vol. 23, no. 3, pp. 223–230, 2018. [PubMed]
- “AMAG Pharmaceuticals and Palatin Technologies Enter Into Exclusive Licensing Agreement for North American Rights to RekyndaTM (bremelanotide), a Potential Treatment for a Common Female Sexual Disorder – AMAG Pharmaceuticals.” . [MarketWatch]
- H. Ji et al., “The Synthetic Melanocortin (CKPV)2 Exerts Anti-Fungal and Anti-Inflammatory Effects against Candida albicans Vaginitis via Inducing Macrophage M2 Polarization,” PLoS ONE, vol. 8, no. 2, Feb. 2013. [PLOS ONE]
- V. Maresca, E. Flori, and M. Picardo, “Skin phototype: a new perspective,” Pigment Cell Melanoma Res., vol. 28, no. 4, pp. 378–389, Jul. 2015. [PubMed]
- L. Feller, R. a. G. Khammissa, B. Kramer, M. Altini, and J. Lemmer, “Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma and melanoma of the head and face,” Head Face Med., vol. 12, p. 11, Feb. 2016. [PubMed]
- Clayton AH, Althof SE, Kingsberg S, et al. Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Womens Health (Lond). 2016;12(3):325–337. doi:10.2217/whe-2016-0018
- T. R. McMillan, M. A. M. Forster, L. I. Short, A. P. Rudecki, D. L. Cline, and S. L. Gray, “Melanotan II, a melanocortin agonist, partially rescues the impaired thermogenic capacity of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide deficient mice,Exp. Physiol. , vol. 106, no. 2, pp. 427–437, Feb. 2021, doi: 10.1113/EP088838.”
- C. Spana, R. Jordan, and S. Fischkoff, “Effect of bremelanotide on body weight of obese women: Data from two phase 1 randomized controlled trials,Diabetes Obes. Metab., vol. 24, no. 6, pp. 1084–1093, Jun. 2022, doi: 10.1111/dom.14672. ”
