Hexarelin: účinky, mechanizmus a výsledky vedeckých štúdií

Hexarelin, známy aj ako Examorelín, je syntetický peptid pozostávajúci zo šiestich aminokyselinových zvyškov. Patrí medzi sekretagógy rastového hormónu (growth hormone secretagogues, GHS), ktoré dokážu aktivovať receptor GHS-R1a a stimulovať uvoľňovanie rastového hormónu (GH).

Schopnosť Hexarelinu vyvolávať uvoľňovanie GH bola pozorovaná aj v štúdiách na ľuďoch. Ďalšie oblasti jeho výskumu - napríklad kardioprotekcia, metabolizmus lipidov alebo ochrana svalového tkaniva - však vychádzajú prevažne z bunkových a zvieracích modelov.

Preto je dôležité odlišovať preukázaný biologický mechanizmus od potenciálnych terapeutických účinkov, ktoré zatiaľ neboli dostatočne potvrdené klinickými štúdiami.

Čo je Hexarelin?

Hexarelin je syntetický hexapeptid, teda krátka molekula vytvorená zo šiestich aminokyselinových zvyškov.

Jeho sekvencia je:

His-D-2-methyl-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂

Patrí do skupiny látok označovaných ako growth hormone secretagogues (GHS) – sekretagógy rastového hormónu.

Tieto látky boli vyvíjané a skúmané pre schopnosť stimulovať uvoľňovanie rastového hormónu z hypofýzy.

Výskum Hexarelinu sa začal intenzívnejšie rozvíjať v 90. rokoch. Už prvé štúdie u zdravých dobrovoľníkov ukázali, že dokáže vyvolať výraznú a dávkovo závislú odpoveď rastového hormónu.

Postupom času sa však ukázalo, že Hexarelin je z vedeckého hľadiska zaujímavý aj z iného dôvodu.

Niektoré jeho experimentálne účinky totiž nemožno vysvetliť iba zvýšením koncentrácie GH.

Výskum sa preto rozšíril na:

• kardiovaskulárny systém,

• ochranu kardiomyocytov,

• remodeláciu srdcového tkaniva,

• metabolizmus glukózy a lipidov,

• mitochondriálnu funkciu,

• kostrové svalstvo.

Ako Hexarelin funguje?

Jedným z najdôležitejších mechanizmov Hexarelinu je aktivácia receptora growth hormone secretagogue receptor type 1a - GHS-R1a.

Ide o rovnaký receptorový systém, prostredníctvom ktorého pôsobí aj prirodzený hormón grelín.

GHS-R1a sa nachádza okrem iného v hypotalame a hypofýze, kde sa podieľa na regulácii uvoľňovania rastového hormónu.

Keď Hexarelin aktivuje tento receptorový systém, môže dôjsť k zvýšeniu sekrécie GH.

Je Hexarelin to isté ako grelín? Nie.

Grelín je prirodzene vytváraný hormón pozostávajúci z 28 aminokyselín, zatiaľ čo Hexarelin je syntetický peptid pozostávajúci zo šiestich aminokyselinových zvyškov.

Spoločným prvkom je najmä ich interakcia s receptorovým systémom GHS-R1a.

Hexarelin by preto bolo nepresné jednoducho označiť za „syntetický grelín“.

Odborne presnejšie je označenie:

syntetický sekretagóg rastového hormónu pôsobiaci prostredníctvom ghrelínového receptorového systému.

Hexarelin a rastový hormón: čo ukázali štúdie na ľuďoch?

Schopnosť stimulovať uvoľňovanie rastového hormónu patrí medzi najlepšie zdokumentované biologické účinky Hexarelinu u ľudí.

V jednej zo skorých dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií bolo sledovaných 12 zdravých mužov.

Výsledky ukázali, že Hexarelin po intravenóznom podaní vyvolával dávkovo závislé zvýšenie rastového hormónu.

Podobné výsledky priniesli aj ďalšie štúdie.

Výskum zároveň ukázal, že jeho endokrinné pôsobenie nemusí byť úplne selektívne iba pre GH.

V niektorých humánnych štúdiách boli pozorované aj zmeny:

• prolaktínu,

• ACTH,

• kortizolu.

To je dôležité pri interpretácii účinkov Hexarelinu.

Nie je totiž iba jednoduchým „spínačom“ sekrécie rastového hormónu. Jeho pôsobenie na neuroendokrinný systém je komplexnejšie.

Prečo vedcov zaujíma Hexarelin a srdce?

Kardiovaskulárny výskum patrí medzi najzaujímavejšie oblasti výskumu Hexarelinu.

Dôvodom je pozorovanie, že niektoré experimentálne kardiálne účinky nemusia byť sprostredkované iba rastovým hormónom.

Vedci preto začali skúmať možnosť priameho pôsobenia Hexarelinu na srdcové tkanivo.

Okrem GHS-R1a sa v tejto oblasti výskumu spomína aj receptor CD36, ktorý sa nachádza v rôznych tkanivách vrátane kardiovaskulárneho systému.

Výskum ischemicko-reperfúzneho poškodenia srdca

Ak sa prívod krvi do časti srdca dočasne preruší, tkanivo trpí nedostatkom kyslíka. Tento stav označujeme ako ischémiu.

Keď sa následne krvný obeh obnoví, môže paradoxne dôjsť k ďalšiemu poškodeniu buniek. Tento proces sa označuje ako ischemicko-reperfúzne poškodenie.

V experimentálnych modeloch na zvieratách bolo pozorované, že Hexarelin môže ovplyvňovať reakciu srdcového tkaniva na tento typ poškodenia.

Výskum sledoval napríklad:

• prežívanie kardiomyocytov,

• oxidačný stres,

• funkciu srdca,

• poškodenie buniek,

• mechanizmy apoptózy.

Niektoré práce naznačujú, že časť týchto účinkov môže súvisieť s aktiváciou GHS-R1a a CD36.

Dôležité však je: ide prevažne o výsledky experimentálnych modelov. Nemožno ich automaticky interpretovať ako potvrdenú liečbu ischemického ochorenia srdca u človeka.

Čo ukázali experimentálne modely infarktu myokardu?

Hexarelin bol skúmaný aj v modeloch experimentálne vyvolaného infarktu myokardu.

V štúdii na potkanoch boli po infarkte sledované parametre ako:

• tepový objem,

• srdcový výdaj,

• periférna cievna rezistencia,

• funkcia ľavej komory.

Výsledky ukázali zlepšenie niektorých sledovaných parametrov u zvierat vystavených Hexarelinu.

Ďalšie experimentálne práce na myšiach skúmali aj:

• veľkosť poškodenia,

• remodeláciu ľavej komory,

• apoptózu kardiomyocytov,

• fibrózu,

• funkciu srdca po infarkte.

Tieto výsledky patria medzi dôvody, prečo je Hexarelin predmetom ďalšieho kardioprotektívneho výskumu.

Stále však ide predovšetkým o predklinické dáta.

Hexarelin, fibróza a remodelácia srdca

Po poškodení srdca alebo pri dlhodobom vysokom krvnom tlaku sa jeho štruktúra môže postupne meniť.

Tento proces nazývame remodelácia myokardu.

Súčasťou remodelácie môže byť fibróza - nadmerné ukladanie kolagénu a ďalších zložiek extracelulárnej matrice.

V štúdii na spontánne hypertenzných potkanoch bolo chronické podávanie Hexarelinu spojené so zmenami intersticiálneho a perivaskulárneho ukladania kolagénu.

Vedci pozorovali aj zmeny expresie kolagénu typu I a III.

Ďalšie zvieracie modely srdcového zlyhávania skúmali jeho vplyv na:

• remodeláciu myokardu,

• oxidačný stres,

• funkciu ľavej komory,

• fibrózu.

Výsledky podporujú ďalší výskum Hexarelinu v oblasti kardiovaskulárnej biológie, ale zatiaľ nepredstavujú dôkaz terapeutického účinku u človeka.

Existujú kardiovaskulárne štúdie aj na ľuďoch?

Áno. Rozsah humánnych dát je však oveľa menší než množstvo predklinického výskumu.

V menších štúdiách bolo sledované akútne pôsobenie Hexarelinu na parametre funkcie ľavej komory.

V jednej z prác bolo po jeho podaní pozorované krátkodobé zvýšenie ejekčnej frakcie bez významnej zmeny srdcovej frekvencie alebo krvného tlaku.

Hexarelin bol skúmaný aj u pacientov s:

• dilatačnou kardiomyopatiou,

• koronárnym ochorením srdca.

Tieto štúdie sú vedecky zaujímavé, ale ich malý rozsah a krátkodobý charakter neumožňujú označiť Hexarelin za klinicky potvrdenú terapiu kardiovaskulárnych ochorení.

Hexarelin a metabolizmus tukov

Ďalšou skúmanou témou je vzťah medzi Hexarelinom a metabolizmom lipidov.

Jedna z často citovaných štúdií využila genetický model neobéznych inzulín-rezistentných myší MKR.

Počas experimentu bolo podávanie Hexarelinu spojené so:

• zlepšením glukózovej tolerancie,

• zlepšením inzulínovej tolerancie,

• poklesom triglyceridov v plazme,

• poklesom triglyceridov v pečeni.

Výskumníci sledovali aj zmeny metabolizmu bieleho tukového tkaniva a diferenciácie adipocytov.

Výsledky naznačili, že Hexarelin môže v experimentálnych podmienkach ovplyvňovať spôsob, akým tukové tkanivo spracováva lipidy.

Vyššie uvedené výsledky pochádzajú zo špecifického modelu inzulín-rezistentných myší.

Preto nie je vedecky korektné preniesť tieto výsledky priamo na človeka alebo tvrdiť, že Hexarelin preukázateľne spôsobuje redukciu telesného tuku u ľudí.

Hexarelin a inzulínová rezistencia

Rovnaký experimentálny model priniesol zaujímavé výsledky aj v oblasti inzulínovej rezistencie.

Po liečbe Hexarelinom bola u MKR myší pozorovaná lepšia glukózová aj inzulínová tolerancia.

Tento výskum otvoril otázku, či receptorové mechanizmy ovplyvnené Hexarelinom môžu súvisieť aj s reguláciou metabolizmu glukózy a lipidov.

Na potvrdenie významu týchto mechanizmov pre človeka sú však potrebné ďalšie štúdie.

Hexarelin a kostrové svalstvo

Zaujímavou oblasťou výskumu je tiež ochrana kostrového svalstva pri experimentálnej kachexii.

Kachexia je komplexný metabolický stav spojený s výraznou stratou telesnej, a najmä svalovej hmoty. Objavuje sa pri niektorých závažných chronických ochoreniach a môže súvisieť aj s protinádorovou liečbou.

V experimentálnych modeloch na potkanoch vedci skúmali poškodenie svalstva vyvolané cisplatinou.

Pozornosť sa sústredila najmä na mitochondrie.

Mitochondriálna funkcia svalových buniek

Mitochondrie sú bunkové štruktúry zodpovedné za veľkú časť produkcie energie.

Pri poškodení svalového tkaniva môže dôjsť k narušeniu:

• mitochondriálnej biogenézy,

• mitochondriálnej dynamiky,

• oxidačno-redukčnej rovnováhy,

• energetického metabolizmu buniek.

V potkanom modeli kachexie vyvolanej cisplatinou bol Hexarelin spolu s ďalším sekretagógom rastového hormónu spojený so zmiernením niektorých zmien mitochondriálnej homeostázy.

To je jeden z dôvodov, prečo sa Hexarelin skúma ako nástroj na lepšie pochopenie mechanizmov svalovej atrofie.

Vápnik a svalová homeostáza

Vápnik je pre svalovú kontrakciu absolútne nevyhnutný.

Svalové bunky musia presne regulovať jeho koncentráciu a pohyb medzi jednotlivými bunkovými štruktúrami.

V modeloch kachexie vyvolanej cisplatinou bola pozorovaná dysregulácia tejto kalciovej homeostázy.

Experimentálne práce ukázali, že sekretagógy rastového hormónu vrátane Hexarelinu čiastočne zmiernili niektoré z týchto zmien.

Výskum preto naznačuje možné prepojenie medzi GHS signalizáciou, mitochondriálnou funkciou a reguláciou vápnika vo svalových bunkách.

Aj tu však ide o predklinické výsledky.

Aký je rozdiel medzi Hexarelinom a grelínom?

Hexarelin a grelín sa často spomínajú spoločne, pretože oba interagujú s receptorovým systémom GHS-R1a.

Nie sú však rovnaké.

Preto je presnejšie hovoriť o Hexareline ako o syntetickom sekretagógu rastového hormónu, nie ako o syntetickej verzii grelínu.

Čo zatiaľ ukazujú vedecké dôkazy?

Pri čítaní informácií o výskumných peptidoch je dôležité rozlišovať medzi tromi úrovňami dôkazov.

Výsledky zo štúdií na ľuďoch

Najlepšie zdokumentovaným účinkom Hexarelinu je:

stimulácia uvoľňovania rastového hormónu.

V humánnych štúdiách sa skúmali aj akútne neuroendokrinné a kardiovaskulárne reakcie.

Výsledky predklinického výskumu

Bunkové a zvieracie modely skúmajú jeho možné pôsobenie na:

• ischemicko-reperfúzne poškodenie,

• funkciu srdca po infarkte,

• remodeláciu myokardu,

• fibrózu,

• metabolizmus lipidov,

• inzulínovú rezistenciu,

• mitochondrie,

• kostrové svalstvo.

Čo zatiaľ nemožno považovať za potvrdené?

Na základe dostupných dôkazov nie je vedecky korektné tvrdiť, že Hexarelin u človeka preukázateľne:

• lieči ochorenia srdca,

• zabraňuje infarktu,

• spaľuje telesný tuk,

• lieči inzulínovú rezistenciu,

• chráni svalovú hmotu,

• predlžuje život.

Tieto oblasti predstavujú výskumné hypotézy a predklinické pozorovania, nie etablované klinické indikácie.

Prečo tento peptid priťahuje pozornosť vedcov?

Najzaujímavejšou vlastnosťou Hexarelinu nemusí byť samotné zvýšenie rastového hormónu.

Dôležitá je kombinácia viacerých biologických mechanizmov.

Výskum sa preto sústreďuje predovšetkým na:

1. GHS-R1a signalizáciu

Umožňuje skúmať mechanizmy regulácie rastového hormónu a ghrelínového receptorového systému.

2. Priame účinky na kardiovaskulárne tkanivo

Niektoré experimentálne výsledky naznačujú mechanizmy, ktoré nemusia byť závislé iba od GH.

3. CD36

Tento receptor je jedným z možných mechanizmov skúmaných v súvislosti s kardiovaskulárnym pôsobením Hexarelinu.

4. Metabolizmus glukózy a lipidov

Zvieracie modely naznačujú interakciu s metabolickými procesmi v tukovom tkanive.

5. Mitochondriálnu biológiu

Predklinický výskum svalov naznačuje súvislosť medzi Hexarelinom a mitochondriálnou homeostázou.

Práve táto kombinácia mechanizmov robí z Hexarelinu zaujímavú výskumnú molekulu.

Najčastejšie otázky o Hexareline

Čo je Hexarelin?

Hexarelin je syntetický hexapeptid a sekretagóg rastového hormónu. Pôsobí predovšetkým prostredníctvom receptora GHS-R1a a dokáže stimulovať uvoľňovanie rastového hormónu.

Je Hexarelin to isté ako Examorelin?

Áno. Examorelin, prípadne Examorelín, je alternatívny názov používaný pre Hexarelin.

Je Hexarelin analóg grelínu?

Hexarelin a grelín pôsobia prostredníctvom spoločného receptorového systému GHS-R1a, ale nejde o rovnaké molekuly. Grelín je prirodzene produkovaný hormón, zatiaľ čo Hexarelin je syntetický hexapeptid.

Zvyšuje Hexarelin rastový hormón?

Áno. Schopnosť Hexarelinu stimulovať sekréciu GH bola pozorovaná vo viacerých štúdiách na ľuďoch.

Bol Hexarelin skúmaný na ľuďoch?

Áno. Humánne štúdie skúmali predovšetkým jeho vplyv na sekréciu rastového hormónu a niektoré akútne neuroendokrinné a kardiovaskulárne reakcie. Väčšina výskumu ďalších potenciálnych účinkov však pochádza zo zvieracích alebo bunkových modelov.

Je Hexarelin skúmaný v kardiovaskulárnom výskume?

Áno. Predklinické práce skúmajú jeho pôsobenie pri ischemicko-reperfúznom poškodení, infarkte, remodelácii srdca a fibróze. Tieto výsledky však zatiaľ nemožno považovať za potvrdenú terapiu srdcových ochorení u ľudí.

Ovplyvňuje Hexarelin metabolizmus tukov?

V experimentálnych modeloch na myšiach boli pozorované zmeny metabolizmu lipidov a triglyceridov. Nie je však dostatok dôkazov na tvrdenie, že Hexarelin preukázateľne znižuje telesný tuk u ľudí.

Prečo sa Hexarelin skúma vo svalovom výskume?

V zvieracích modeloch kachexie sa skúmal jeho vplyv na mitochondriálnu funkciu, kalciovú homeostázu a svalové poškodenie. Ide o predklinickú oblasť výskumu.

Záver: čo nám súčasný výskum hovorí o Hexareline?

Hexarelin (Examorelin) je syntetický sekretagóg rastového hormónu s dobre zdokumentovanou schopnosťou stimulovať sekréciu GH.

Jeho vedecký význam však presahuje samotnú reguláciu rastového hormónu.

Predklinický výskum naznačuje zaujímavé súvislosti s:

• funkciou srdca,

• ochranou kardiomyocytov,

• remodeláciou myokardu,

• metabolizmom lipidov,

• inzulínovou signalizáciou,

• mitochondriálnou funkciou,

• homeostázou kostrového svalstva.

Pri interpretácii výsledkov je však nevyhnutné rozlišovať medzi výsledkami získanými u ľudí a experimentálnymi zisteniami z bunkových a zvieracích modelov.

Práve ďalší kvalitný výskum ukáže, ktoré z predklinických mechanizmov Hexarelinu majú význam aj pre ľudskú fyziológiu.

Hexarelin od Particle Peptides

Pri výskumných peptidoch predstavuje deklarovaná čistota iba jednu časť hodnotenia kvality.

Particle Peptides preto používa širší systém kontroly jednotlivých šarží zahŕňajúci nezávislé laboratórne testovanie.

Každá šarža je testovaná nezávislými laboratóriami na:

• čistotu,

• potvrdenie identity,

• obsah peptidov,

• hladiny endotoxínov,

• ťažké kovy triedy 1 a 2,

• mikrobiálnu kontamináciu TAMC a TYMC.

Všetky príslušné limity zodpovedajú štandardom Európskej farmakopoe (Ph. Eur.).

Upozornenie: Všetky produkty Particle Peptides sú určené výhradne na účely vedeckého výskumu a vývoja. Nie sú určené na ľudskú spotrebu.

Zdroje:

• Imbimbo BP et al. Growth hormone-releasing activity of hexarelin in humans. European Journal of Clinical Pharmacology, 1994.

• Ghigo E et al. Growth hormone-releasing activity of hexarelin, a new synthetic hexapeptide, after intravenous, subcutaneous, intranasal, and oral administration in man. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1994.

• Loche S et al. The growth hormone-releasing activity of hexarelin, a new synthetic hexapeptide, in normal subjects.

• Arvat E et al. Výskum neuroendokrinných odpovedí GH, prolaktínu, ACTH a kortizolu po podaní Hexarelinu.

• Mao Y et al. Výskum účinkov Hexarelinu v modeloch infarktu myokardu.

• Mosa RM et al. Hexarelin, a Growth Hormone Secretagogue, Improves Lipid Metabolic Aberrations in Nonobese Insulin-Resistant Male MKR Mice. Endocrinology, 2017.

• Sirago G et al. Growth hormone secretagogues hexarelin and JMV2894 protect skeletal muscle from mitochondrial damages in a rat model of cisplatin-induced cachexia. Scientific Reports, 2017.

• Conte E et al. Growth hormone secretagogues prevent dysregulation of skeletal muscle calcium homeostasis in a rat model of cisplatin-induced cachexia. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 2017.