Čo je MOTS-c?

MOTS-c pozostáva zo 16 aminokyselín a patrí do rodiny mitochondriálnych peptidov, bioaktívnych hormónov, ktoré sú dôležité pre mitochondriálnu komunikáciu a reguláciu energie. Má významnú úlohu pri regulácii metabolizmu glukózy a lipidov, ako aj pri prevencii chorôb. Výskum naznačuje, že tento peptid môže zlepšiť citlivosť na inzulín, vďaka čomu je prospešný pri diabete 2. typu, chráni pred poklesmi a chorobami spôsobenými starnutím, potenciálne predlžuje dlhovekosť a zdravie zmierňovaním bežných metabolických dysfunkcií spojených so starnutím. Okrem toho sa skúma jeho potenciál pri prevencii a liečbe obezity, kardiovaskulárnych chorôb a rakoviny. Objav MOTS-c zdôrazňuje vplyvnú úlohu mitochondriálnych peptidov v bunkových a systémových funkciách, čím sa otvárajú nové terapeutické cesty pre metabolické ochorenia a ochorenia súvisiace s vekom.

[1]

Účinky potvrdené výskumom

1. MOTS-c a metabolizmus svalov

MOTS-c je nový peptid odvodený z mitochondriálnej DNA, ktorý kóduje 37 génov vrátane 22 tRNA, 2 rRNA a 13 mRNA. Mitochondrie, staroveké organely s poloautonómnym genetickým systémom, si stále zachovávajú niekoľko vlastností podobných baktériám. MOTS-c, spolu s ďalšími mitochondriálne odvodenými peptidmi (MDP), ako je humanín, predstavuje rozšírený mitochondriálny genetický repertoár s významnými biologickými aktivitami. Tieto MDP fungujú ako mitochondriálne hormóny, ktoré vysielajú aktívne signály na bunkovej a organizačnej úrovni. MOTS-c sa špecificky zameriava na kostrové svalstvo, zvyšuje metabolizmus glukózy a zlepšuje vychytávanie glukózy svalmi zvýšením expresie glukózových transportérov prostredníctvom aktivácie AMPK. Táto aktivácia je nezávislá od inzulínovej dráhy a ponúka alternatívny spôsob zvýšenia absorpcie glukózy, keď je inzulín neúčinný alebo nedostatočný. V dôsledku toho MOTS-c zlepšuje svalovú funkciu, zvyšuje svalový rast a znižuje funkčnú inzulínovú rezistenciu. Má dôsledky na reguláciu obezity, cukrovky, cvičenia a dlhovekosti, pričom zavádza nový mitochondriálny signalizačný mechanizmus pre metabolickú reguláciu v bunkách a medzi nimi.

[2]

2. MOTS-c a metabolizmus tukov

V štúdiách zahŕňajúcich myši preukázal MOTS-c sľubné účinky pri prevencii metabolickej dysfunkcie vyvolanej ovariektómiou (OVX), čo je postup spojený so zvýšenou adipozitou a inzulínovou rezistenciou, bežný u žien po menopauze. Liečba MOTS-c účinne zmiernila OVX-indukovanú obezitu a inzulínovú rezistenciu zvýšením aktivácie hnedého tuku, znížením akumulácie tuku a potlačením zápalových reakcií v bielom tukovom tkanive. Tento zásah zlepšil disipáciu energie a citlivosť na inzulín prostredníctvom aktivácie dráhy AMPK, čím sa podčiarkol potenciál MOTS-c ako chronickej liečby metabolickej dysfunkcie vyvolanej menopauzou.

Okrem toho nedávny výskum vrhá svetlo na úlohu MOTS-c mimo mitochondriálnej funkcie a odhaľuje jeho schopnosť translokovať sa do jadra v reakcii na metabolický stres. Keď je MOTS-c v jadre, reguluje expresiu jadrových génov, najmä tých, ktoré sa podieľajú na reštrikcii glukózy a antioxidačných reakciách. Tento nový mechanizmus zdôrazňuje zložitú komunikáciu medzi mitochondriálnymi a jadrovými genómami, čo naznačuje koevolučný proces, kde sa faktory kódované v oboch genómoch navzájom krížovo regulujú, aby sa zachovala bunková homeostáza. Okrem toho je vplyv MOTS-c na metabolizmus tukov sprostredkovaný aktiváciou dráhy AMPK, kľúčového regulátora metabolizmu bunkovej energie, ktorý ponúka potenciálny pohľad na jeho terapeutické aplikácie pri metabolických poruchách a stavoch súvisiacich so starnutím.

Okrem toho MOTS-c vykazuje mimetické vlastnosti a zvyšuje citlivosť na inzulín u starých a obéznych myší vyvolaných diétou. Prostredníctvom nezaujatého metabolomického prístupu sa zistilo, že podávanie MOTS-c znížilo metabolické dráhy sfingolipidov, monoacylglycerolov a dikarboxylátov, ktoré sú typicky upregulované u obéznych modelov a modelov diabetu 2. typu (T2D). Tento účinok MOTS-c je spojený so zlepšenou citlivosťou na inzulín, zvýšenou beta-oxidáciou a prevenciou akumulácie tuku, najmä v kontexte obezity. Dysregulácia metabolizmu tukov v mitochondriách, pravdepodobne v dôsledku mitochondriálnej dysfunkcie, vedie k nedostatočnej oxidácii tukov, čo vedie k zvýšeným hladinám cirkulujúcich tukov a inzulínovej rezistencii.

Výskum naznačuje súvislosť medzi mitochondriálnou dysfunkciou pečene a inzulínovou rezistenciou vyvolanou stravou, keďže mitochondrie zohrávajú kľúčovú úlohu pri produkcii ATP a oxidácii lipidov. Dysfunkčné mitochondrie môžu prispievať k ektopickej akumulácii tuku v pečeni, čo vedie k inzulínovej rezistencii a rozvoju metabolických porúch, ako je obezita, diabetes mellitus 2. typu a nealkoholická steatohepatitída. Štúdie ukazujú zhoršenú funkciu mitochondrií pečene v modeloch obezity a inzulínovej rezistencie vyvolanej diétami s vysokým obsahom tuku alebo fruktózy. Pochopenie úlohy mitochondriálnej dysfunkcie v metabolizme tukov a inzulínovej rezistencii vrhá svetlo na mechanizmy, ktoré sú základom metabolických porúch a ponúka potenciálne terapeutické ciele. Schopnosť MOTS-c regulovať metabolizmus tukov a citlivosť na inzulín zdôrazňuje jej význam pri riešení metabolickej dysfunkcie a ponúka nový pohľad na intervencie pri liečbe obezity a cukrovky.

[3] - [6]

3. MOTS-c a citlivosť na inzulín

Hladiny MOTS-c v plazme sú spojené s citlivosťou na inzulín, a to najmä u chudých jedincov, ale nie u obéznych jedincov. Hoci koncentrácia MOTS-c zostáva podobná medzi štíhlymi a obéznymi jedincami, pozitívne koreluje s náhradami inzulínovej rezistencie, ako je index HOMA a index Matsuda, iba u chudých jedincov. To naznačuje, že koncentrácia MOTS-c v plazme závisí od metabolického stavu, pričom jeho spojenie s citlivosťou na inzulín sa mení v prítomnosti obezity. Tieto zistenia zdôrazňujú potenciál plazmatického MOTS-c ako biomarkera na monitorovanie citlivosti na inzulín, najmä u prediabetických chudých jedincov, kde by zmeny hladín MOTS-c mohli slúžiť ako skorý indikátor inzulínovej rezistencie. Suplementácia s MOTS-c môže ponúknuť preventívnu stratégiu proti inzulínovej rezistencii a rozvoju cukrovky. Na úplné pochopenie úlohy MOTS-c v regulácii inzulínu a jeho vplyvu na metabolickú homeostázu u ľudí je však potrebný ďalší výskum.

[7]

4. MOTS-c pri osteoporóze

MOTS-c zlepšuje osteoporózu zvýšením syntézy kolagénu typu I v osteoblastoch prostredníctvom signálnej dráhy TGF-β/SMAD. V experimentoch s bunkami hFOB1.19 liečba MOTS-c zvýšila životaschopnosť buniek časovo závislým spôsobom a zvýšila expresiu mRNA a proteínov TGF-p, SMAD7, COL1A1 a COL1A2. Koncentrácia MOTS-c ovplyvnila expresiu týchto génov a knockdown TGF-β alebo SMAD7 čiastočne zvrátil zvýšenie expresie kolagénu, čo naznačuje zapojenie dráhy TGF-β/SMAD. MOTS-c teda podporuje osteoblasty, aby syntetizovali kolagén typu I touto cestou.

Okrem toho sa MOTS-c podieľa na podpore osteogenézy stimuláciou diferenciácie kmeňových buniek kostnej drene prostredníctvom dráhy TGF-p/SMAD. To vedie k zvýšenej tvorbe novej kosti, čo zdôrazňuje úlohu MOTS-c pri ochrane osteoblastov a podpore ich vývoja z kmeňových buniek. Tieto zistenia naznačujú, že MOTS-c hrá kľúčovú úlohu pri udržiavaní zdravia a integrity kostí, čo z neho robí potenciálny terapeutický cieľ pri liečbe osteoporózy.

[8], [9]

5. MOTS-c a dlhovekosť

Peptid MOTS-c sa ukázal ako potenciálny faktor výnimočnej dlhovekosti, najmä v určitých ľudských populáciách, ako sú Japonci. Výskum naznačuje, že k tejto dlhovekosti môže prispieť špecifická zmena v géne MOTS-c, ktorá sa nachádza výlučne u jedincov s pôvodom v severovýchodnej Ázii. Táto zmena zahŕňa substitúciu glutamátového zvyšku za lyzín, ktorý sa normálne nachádza v polohe 14 proteínu, hoci funkčné dôsledky tejto zmeny ešte nie sú úplne pochopené. Predpokladá sa však, že ovplyvňuje štruktúru aj funkciu MOTS-c, čo potenciálne ovplyvňuje jeho úlohu v dlhovekosti.

Dr. Changhan David Lee, výskumník na USC Leonard Davis School of Gerontology, zdôrazňuje dôležitosť mitochondriálnej biológie pri predlžovaní dĺžky života a zdravia u ľudí. Mitochondrie, ako primárna metabolická organela, sú silne zapojené do starnutia a chorôb súvisiacich s vekom. Zatiaľ čo diétne obmedzenie bolo hlavnou metódou na ovplyvnenie mitochondriálnej funkcie a dlhovekosti, peptidy ako MOTS-c ponúkajú sľubnú cestu na priame ovplyvňovanie mitochondriálnej funkcie. To naznačuje, že MOTS-c a podobné peptidy by mohli mať významné dôsledky na predĺženie životnosti a zlepšenie zdravia u ľudí zacielením na mitochondriálnu funkciu.

[10]

6. MOTS-c a srdcové funkcie

Štúdia skúmala súvislosť medzi hladinami cirkulujúceho MOTS-c a endoteliálnou dysfunkciou (ED) u pacientov bez významných štrukturálnych koronárnych lézií. Zahrnutých bolo 40 pacientov podstupujúcich koronárnu angiografiu a testovanie endotelových funkcií, rozdelených do skupín s normálnou endotelovou funkciou a ED na základe reakcie koronárneho prietoku krvi na acetylcholín. Vzorky aortálnej plazmy odhalili nižšie hladiny MOTS-c u pacientov s ED v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou endotelu. Hladiny MOTS-c v plazme pozitívne korelovali s mikrovaskulárnou a epikardiálnou koronárnou endoteliálnou funkciou. Zatiaľ čo MOTS-c priamo neovplyvnil odozvu krvných ciev, predbežná liečba MOTS-c zlepšila odozvu ciev na acetylcholín na modeloch hlodavcov. Tieto zistenia naznačujú, že nižšie hladiny cirkulujúceho MOTS-c sú spojené s poruchou koronárnej endoteliálnej funkcie, čo naznačuje, že MOTS-c je potenciálnym terapeutickým cieľom pre ED.

Peptidy odvodené z mitochondrií (MDP) ako MOTS-c hrajú rozhodujúcu úlohu pri regulácii bunkového metabolizmu a udržiavaní mitochondriálnej funkcie a životaschopnosti buniek. Nedávny výskum zdôrazňuje dôležitosť MDP pri kardiovaskulárnych ochoreniach (CVD), pričom MOTS-c sa javí ako sľubný terapeutický cieľ. Štúdie ukazujú, že nižšie hladiny MOTS-c korelujú s vyššou dysfunkciou endotelových buniek, kľúčovým faktorom rozvoja CVD. Okrem toho MOTS-c senzibilizuje endotelové bunky na signálne molekuly, ako je acetylcholín, čím zlepšuje funkciu endotelu. Dysregulácia MDP sa podieľa na rôznych aspektoch CVD, čo naznačuje ich potenciál ako biomarkerov alebo terapeutických cieľov.

[11], [12]

Zdroje

1. Y. Zheng et al., “MOTS-c: A promising mitochondrial-derived peptide for therapeutic exploitation”, 2023.
2. C. Lee, K. H. Kim, and P. Cohen, “MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism,” Free Radic. Biol. Med., vol. 100, pp. 182–187, Nov. 2016. [PMC]
3. H. Lu et al., “MOTS-c peptide regulates adipose homeostasis to prevent ovariectomy-induced metabolic dysfunction,” J. Mol. Med. Berl. Ger., vol. 97, no. 4, pp. 473–485, Apr. 2019. [PubMed]
4. K. H. Kim, J. M. Son, B. A. Benayoun, and C. Lee, “The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress,” Cell Metab., vol. 28, no. 3, pp. 516-524.e7, Sep. 2018. [PMC]
5. S.-J. Kim et al., “The mitochondrial-derived peptide MOTS-c is a regulator of plasma metabolites and enhances insulin sensitivity,” Physiol. Rep., vol. 7, no. 13, p. e14171, Jul. 2019. [PubMed]
6. R. Crescenzo, F. Bianco, A. Mazzoli, A. Giacco, G. Liverini, and S. Iossa, “A possible link between hepatic mitochondrial dysfunction and diet-induced insulin resistance,” Eur. J. Nutr., vol. 55, no. 1, pp. 1–6, Feb. 2016. [BMJ]
7. L. R. Cataldo, R. Fernández-Verdejo, J. L. Santos, and J. E. Galgani, “Plasma MOTS-c levels are associated with insulin sensitivity in lean but not in obese individuals,” J. Investig. Med., vol. 66, no. 6, pp. 1019–1022, Aug. 2018. [PubMed]
8. N. Che et al., “MOTS-c improves osteoporosis by promoting the synthesis of type I collagen in osteoblasts via TGF-β/SMAD signaling pathway,” Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., vol. 23, no. 8, pp. 3183–3189, Apr. 2019. [PubMed]
9. B.-T. Hu and W.-Z. Chen, “MOTS-c improves osteoporosis by promoting osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells via TGF-β/Smad pathway,” Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., vol. 22, no. 21, pp. 7156–7163, Nov. 2018. [PubMed]
10. N. Fuku et al., “The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: A player in exceptional longevity?,” Aging Cell, vol. 14, Aug. 2015. [Research Gate]
11. Q. Qin et al., “Downregulation of circulating MOTS-c levels in patients with coronary endothelial dysfunction,” Int. J. Cardiol., vol. 254, pp. 23–27, 01 2018. [PubMed]
12. Y. Yang et al., “The role of mitochondria-derived peptides in cardiovascular disease: Recent updates,” Biomed. Pharmacother. Biomedecine Pharmacother., vol. 117, p. 109075, Jun. 2019. [PubMed]