Čo je Epithalon?

Epitalón predstavuje chemickou štruktúrou krátky syntetický tetrapeptid (Ala-Glu-Asp-Gly), ktorý sa skúma ako potenciálny aktivátor enzýmu telomerázy a stimulant uvoľňovania melatonínu. Telomeráza, tiež známa ako terminálna transferáza, je ribonukleoproteín, ktorý pridáva druhovo závislú telomérovú opakovanú sekvenciu na 3' koniec telomér. Epithalón bol prvýkrát objavený koncom 80. rokov 20. storočia profesorom Vladimirom Khavinsonom z univerzity v Sankt Peterburgu v Rusku. V konkrétnych štúdiách predĺžil život myší a potkanov a oddialil degeneratívne zmeny súvisiace s vekom v imunitnom aj reprodukčnom systéme. Okrem toho peptid preukázal významné účinky pri regulácii DNA, infekčných ochoreniach a dokonca aj pri niektorých typoch rakoviny a karcinogenéze. Predpokladá sa, že antioxidačné vlastnosti epitalamínu vedú k zvýšeniu životnosti rôznych skúmaných živočíšnych druhov.

Účinky potvrdené výskumom

1. Epithalon a účinky proti starnutiu

Časť účinku Epithalonu proti starnutiu sa skrýva za schopnosťou epitalamínového extraktu z epifýzy eliminovať voľné radikály, ktoré poškodzujú tkanivá. Výskum na ovocných muškách, myšiach a potkanoch priniesol zaujímavé výsledky týkajúce sa predĺženia života zvierat. Po podaní epitalamínu nasledovalo 52 % zníženie úmrtnosti ovocných mušiek a potkanov a 27 % zníženie úmrtnosti myší v porovnaní s kontrolami. Štúdia ukázala, že epitalamín stimuluje syntézu a sekréciu melatonínu u potkanov a inhibuje produkciu voľných radikálov u potkanov a ovocných mušiek. Zdá sa, že práve tieto antioxidačné vlastnosti predlžujú životnosť troch vyššie uvedených druhov zvierat.

Okrem toho experimenty na ľudských somatických nereprodukčných bunkách in vitro naznačili, že peptid Epithalon indukuje telomerázovú aktivitu – expresiu katalytickej podjednotky, enzymatickú aktivitu a predlžovanie telomér. Predĺženie životnosti buniek mohlo byť spôsobené reaktiváciou telomerázového génu v somatických bunkách.

Teloméry sú oblasti opakujúcich sa sekvencií DNA na koncoch chromozómov, ktoré chránia zdravie DNA pred poškodením. Epithalon podporuje organizmus, pričom existuje teória, že je to práve on, ktorý chráni DNA pred poškodením. Tento proces hromadenia chýb DNA nakoniec vedie k starnutiu buniek a dysfunkcii, alebo niekedy až k rakovine. Okrem toho peptid znižuje úroveň chromozomálnej nestability u pacientov s hypertrofickou kardiomyopatiou (HCM), dedičným ochorením, ktoré postihuje srdcový sval, a ich príbuzných. Na základe zisteného protektívneho pôsobenia Epithalonu by sa tento dal použiť ako prevencia u pacientov s rizikom morbidity HCM.

Štúdie tiež ukázali, že liečba Epithalonom u myší spomalila vekom podmienené vypínanie estrálnej funkcie a znížila frekvenciu chromozómových aberácií v bunkách kostnej drene.

[1] - [4]

2. Epithalon a aktivácia DNA

Pochopenie hlbokých účinkov Epithalonu na dlhovekosť a predĺženie životnosti si vyžaduje ďalšie vedecké skúmanie. Okrem antioxidačných účinkov či účinkov na teloméry sa totiž zdá, že peptid mení aj expresiu niektorých génov. Ako ukázal výskum na bunkách, Epithalon interaguje priamo s DNA s promótorovými oblasťami génov CD5, IL-2, MMP2 a Tram1 a zvyšuje ich expresiu. Zatiaľ čo CD5 a IL-2 ovplyvňujú funkcie imunitného systému a MMP2 je dôležitý pri udržiavaní extracelulárnej matrice v pokožke, šľachách a inom spojivovom tkanive, Tram1 zvyšuje produkciu bielkovín. Na základe toho možno usudzovať, že peptid ovplyvňuje imunitnú odpoveď, ale aj schopnosť tela liečiť sa.

Pokles expresie lymfocytového interferónu gama počas starnutia je jedným z hlavných mechanizmov vedúcich k imunodeficiencii. Vplyv na imunitný systém dokázaný výskumom na potkanoch ukázal, že Epithalon zvyšuje expresiu interferónu gama, kritickej signálnej molekuly v imunitnom systéme, v starnúcich lymfocytoch. Prostredníctvom tejto imunitnej aktivácie v T bunkách je interferón gama nevyhnutný v boji proti infekciám. Geroprotektívny peptid má teda schopnosť aktivovať proliferáciu lymfocytov v týmuse počas starnutia.

[5], [6]

3. Epithalon a regenerácia kožných buniek

Aktuálnym cieľom gerontokozmetológie je nájsť nové účinné a neškodné nízkomolekulárne látky, akou by mohol byť aj krátky tetrapeptid Epithalon. Interakciou s Epithalonom dochádza k aktivácii niekoľkých génov, a to vrátane génu MMP2, ktorý sa nachádza v koži a tento proteín reguluje, pričom sa aktivujú aj fibroblasty, ktoré produkujú a udržiavajú MMP2. Rovnako dochádza k stimulácii ďalších zložiek, ako je kolagén a elastín. U mladých a starých zvierat sa skúmal vplyv Epithalonu na proliferáciu organotypických kultúr kožných buniek.

Mladé aj staré potkany vystavené Epithalonu stimulovali proliferáciu kožných fibroblastov o 29 – 45 %. Je teda zrejmé, že peptid pomáha aktiváciou fibroblastov zvýšiť rýchlosť hojenia pokožky a kompenzovať procesy v štruktúre a celistvosti pokožky, ku ktorým dochádza pri starnutí.

Ďalším účinkom Epitalonu na kožné fibroblasty počas starnutia je znížovanie aktivity enzýmu kaspáza-3, ktorý je v dráhe apoptózy alebo programovanej bunkovej smrti. Epitalón inhibuje syntézu MMP-9 zvýšenú počas starnutia kožných buniek a na druhej strane zvyšuje expresiu proteínov Ki-67 a CD98hc, ktoré počas procesu starnutia potrebujú stimuláciu.

[7], [8]

4. Epithalon na rast nádorov

Denné podávanie Ephitalonu potkanom s rakovinou sa skúmalo kvôli rastu nádorov a účinku na dĺžku života v rôznych režimoch osvetlenia. Jedna skupina bola neustále osvetlená a druhá bola vystavená len prirodzeným svetelným podmienkam. Na záver tohto experimentu peptid nevykazoval prakticky žiadny účinok na vývoj spontánnych nádorov u potkanov vystavených štandardnému a konštantnému osvetleniu, ale významne inhiboval ich vývoj u potkanov vystavených prirodzenému svetlu.

Peptid znižuje nielen rast nádorov, ale aj ich prenos a šírenie do vzdialených tkanív. To znamená, že má antimetastatický účinok, ako bolo ukázané pri výskume spontánnej tumorigenézy u samíc myší s nádormi prevažne v reprodukčných orgánoch, ako sú mliečne žľazy a vaječníky. S injekciami Epithalonu 5-krát týždenne sa znížil počet nádorov a tiež sa zabránilo vzniku metastáz. V skutočnosti sa u pokusných myší nenašli žiadne metastázy a dlhodobé podávanie Epithalonu v malých dávkach nepreukázalo žiadny toxický účinok.

Epithalon sa v súčasnosti skúma ako potenciálny liek na Her-2/neu pozitívnu rakovinu prsníka a na prevenciu rozvoja určitých typov leukémie a rakoviny semenníkov. Epithalon nielenže spomaľuje starnutie, ale tiež potláča vývoj adenokarcinómov prsníka u transgénnych myší Her-2/neu. Experimentálne myši dostávali injekcie peptidu 5-krát týždenne a výsledky ukázali, že potlačil tvorbu novotvarov, znížil pľúcne metastázy 1,6-krát, mnohopočetné nádory 2-krát, preukázal 3,7-násobný nárast myší bez nádorov prsníka a zníženie počtu myší so šesť alebo viacerými nádormi, a to 3-krát. Injekcie Epithalonu aplikované potkanom vystaveným akémukoľvek fotorežimu tiež významne inhibovali vývoj spontánnych nádorov, predovšetkým testikulárnych leydigómov a leukémie.

Cirkadiánny gén PER1 je proteín, ktorý pomáha regulovať cirkadiánny rytmus a u pacientov s rakovinou je zvyčajne nadmerne exprimovaný. Avšak už existujú dôkazy, že aj Epithalon aktivuje gén pre tento proteín. PER1 ovplyvňuje rast rakoviny a spôsobuje zvýšenú mieru bunkovej smrti vyvolanej ionizujúcim žiarením, ale nie je jasné, či nedostatok expresie predchádza a prispieva k rozvoju rakoviny, alebo je jej jediným zdrojom. Kontrola expresie PER1 by mohla byť jedným zo spôsobov, ako prirodzene spomaliť rast nádorov. Výskum ukazuje, že nadmerná expresia PER1 senzibilizuje ľudské rakovinové bunky na účinky apoptózy vyvolanej poškodením DNA. Mohla by teda pomôcť aj pri znižovaní potrebných dávok žiarenia pri liečbe niektorých typov rakoviny, znížení vedľajších účinkov a výskytu sekundárnych nádorov objavujúcich sa počas liečby.

Pri testoch boli nakoniec hladiny PER1 u ľudských pacientov s rakovinou znížené. Výsledky preto zdôrazňujú dôležitosť cirkadiánnej regulácie pre základné bunkové funkcie a podporujú hypotézu, že narušenie génov regulujúcich cirkadiánny rytmus môže viesť k rozvoju rakoviny.

[9] - [14]

5. Sekrécia melatonínu a vplyv Epithalonu

Hormón melatonín, produkovaný v epifýze, súvisí aj so spánkom a starnutím. Ako sa zistilo pri výskume na potkanoch, regulačné peptidy, ako je Epithalon, ovplyvňujú génovú transkripciu, jeho syntézu a uvoľňovanie. To sa deje stimuláciou expresie dvoch životne dôležitých proteínov, arylalkylamín-N-acetyltransferázy (AANAT) a transkripčného proteínu pCREB. Obidva zohrávajú podstatnú úlohu nielen pri tvorbe melatonínu, ale aj pri cirkadiánnej kontrole jeho uvoľňovania počas dňa a noci. Epithalon viaže promótorové oblasti retinálnych génov F379, telomerázy a RNA polymerázy II. Ako ukázal výskum na opiciach, Epithalon obnovuje produkciu melatonínu na normálnu úroveň. V dôsledku porúch epifýzy v staršom veku u opíc a ľudí tiež klesá uvoľňovanie melatonínu. Epithlon obnovuje nočné uvoľňovanie endogénneho melatonínu a vedie k normalizácii hormonálneho cirkadiánneho rytmu v krvnej plazme.

[15], [16]

6. Epithalon na zrak

Zdá sa, že Epithalon pomáha udržiavať a zlepšovať normálnu štruktúru stavu sietnice oka a zároveň zvyšuje bioelektrickú a funkčnú aktivitu sietnice v dôsledku zachovania jej morfologickej štruktúry. Výskumná štúdia na potkanoch trpiacich retinitis pigmentosa ukázala, že peptid zlepšil výsledky v 90 % prípadov. Analýza účinkov Epithalonu naznačuje, že tetrapeptid sa podieľa na mechanizmoch transkripcie spoločných pre epifýzu a sietnicu a môže byť prospešný v pozitívnych klinických účinkoch.

[17]

Zdroje

1. V. N. Anisimov, S. V. Mylnikov, and V. K. Khavinson, “Pineal peptide preparation epithalamin increases the lifespan of fruit flies, mice and rats,” Mech. Ageing Dev., vol. 103, no. 2, pp. 123–132, Jun. 1998. [PubMed]
2. V. K. Khavinson, I. E. Bondarev, and A. A. Butyugov, “Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells,” Bull. Exp. Biol. Med., vol. 135, no. 6, pp. 590–592, Jun. 2003. [PubMed]
3. T. A. Dzhokhadze, T. Z. Buadze, M. N. Gaiozishvili, M. A. Rogava, and T. A. Lazhava, “[Functional regulation of genome with peptide bioregulators by hypertrophic cardiomyopathy (by patients and relatives)],” Georgian Med. News, no. 225, pp. 94–97, Dec. 2013. [PubMed]
4. V. N. Anisimov et al., “Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice,” Biogerontology, vol. 4, no. 4, pp. 193–202, 2003. [PubMed]
5. V. K. Khavinson, S. I. Tarnovskaya, N. S. Linkova, V. E. Pronyaeva, L. K. Shataeva, and P. P. Yakutseni, “Short cell-penetrating peptides: a model of interactions with gene promoter sites,” Bull. Exp. Biol. Med., vol. 154, no. 3, pp. 403–410, Jan. 2013. [PubMed]
6. N. S. Lin’kova, B. I. Kuznik, and V. K. Khavinson, “[Peptide Ala-Glu-Asp-Gly and interferon gamma: their role in immune response during aging],” Adv. Gerontol. Uspekhi Gerontol., vol. 25, no. 3, pp. 478–482, 2012. [PubMed]
7. N. I. Chalisova, N. S. Lin’kova, A. N. Zhekalov, A. O. Orlova, G. A. Ryzhak, and V. K. Khavinson, “[Short peptides stimulate skin cell regeneration during ageing],” Adv. Gerontol. Uspekhi Gerontol., vol. 27, no. 4, pp. 699–703, 2014. [PubMed]
8. N. S. Lin’kova et al., “Peptide Regulation of Skin Fibroblast Functions during Their Aging In Vitro,” Bull. Exp. Biol. Med., vol. 161, no. 1, pp. 175–178, May 2016. [PubMed]
9. I. A. Vinogradova, A. V. Bukalev, M. A. Zabezhinski, A. V. Semenchenko, V. K. Khavinson, and V. N. Anisimov, “Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes,” Bull. Exp. Biol. Med., vol. 144, no. 6, pp. 825–830, Dec. 2007. [PubMed]
10. G. Kossoy, V. N. Anisimov, H. Ben-Hur, N. Kossoy, and I. Zusman, “Effect of the synthetic pineal peptide epitalon on spontaneous carcinogenesis in female C3H/He mice,” Vivo Athens Greece, vol. 20, no. 2, pp. 253–257, Apr. 2006. [PubMed]
11. V. N. Anisimov et al., “Inhibitory effect of the peptide epitalon on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice,” Int. J. Cancer, vol. 101, no. 1, pp. 7–10, 2002. [PubMed]
12. V. N. Anisimov, V. K. Khavinson, I. N. Alimova, A. V. Semchenko, and A. I. Yashin, “Epithalon decelerates aging and suppresses development of breast adenocarcinomas in transgenic her-2/neu mice,” Bull. Exp. Biol. Med., vol. 134, no. 2, pp. 187–190, Aug. 2002. [PubMed]
13. I. A. Vinogradova, A. V. Bukalev, M. A. Zabezhinski, A. V. Semenchenko, V. K. Khavinson, and V. N. Anisimov, “Geroprotective effect of ala-glu-asp-gly peptide in male rats exposed to different illumination regimens,” Bull. Exp. Biol. Med., vol. 145, no. 4, pp. 472–477, Apr. 2008. [PubMed]
14. S. Gery, N. Komatsu, L. Baldjyan, A. Yu, D. Koo, and H. P. Koeffler, “The circadian gene per1 plays an important role in cell growth and DNA damage control in human cancer cells,” Mol. Cell, vol. 22, no. 3, pp. 375–382, May 2006. [PubMed]
15. V. K. Khavinson, L. K. Shataeva, and A. A. Chernova, “Effect of regulatory peptides on gene transcription,” Bull. Exp. Biol. Med., vol. 136, no. 3, pp. 288–290, Sep. 2003. [PubMed]
16. O. V. Korkushko et al., “[Normalizing effect of the pineal gland peptides on the daily melatonin rhythm in old monkeys and elderly people],” Adv. Gerontol. Uspekhi Gerontol., vol. 20, no. 1, pp. 74–85, 2007. [PubMed]
17. V. Khavinson, M. Razumovsky, S. Trofimova, R. Grigorian, and A. Razumovskaya, “Pineal-regulating tetrapeptide epitalon improves eye retina condition in retinitis pigmentosa,” Neuro Endocrinol. Lett., vol. 23, no. 4, pp. 365–368, Aug. 2002. [PubMed]