Čo je DSIP?

Tento zaujímavý neuropeptid dostal svoj názov podľa výskumu na zvieratách, keď sa zistilo, že dokáže navodiť hlboký spánok u králikov. Veda sa oň však zaujíma najmä kvôli mnohým fyziologickým, endokrinným a modulačným účinkom, ako je schopnosť meniť hladiny kortikotropínu, inhibovať sekréciu somatostatínu, normalizovať krvný tlak, znižovať stres, ovplyvňovať spánkový rytmus alebo vnímanie chronickej bolesti. Dokonca sa zdá, že by v budúcnosti mohol nájsť uplatnenie pri liečbe depresie či rakoviny. Štúdie zistili, že DSIP možno klasifikovať ako peptidový neuromodulátor. Aktiváciou špeciálnych receptorov v hypotalame a mozgovom kmeni môže ovplyvniť reguláciu spánkového cyklu, čo vedie k zlepšeniu hlbokého spánku a minimalizácii nespavosti a úzkosti.

Účinky potvrdené výskumom

1. DSIP a spánok

Účinky DSIP na navodenie spánku boli skúmané v mnohých štúdiách, ktoré niekedy prichádzali s rôznorodými závermi. Odborníci sa domnievajú, že tento problém mohol vzniknúť v dôsledku súčasných testovacích metodík, kde EEG merania sedácie nie sú založené na prirodzenej, ale na farmakologickej sedácii. Intravenózne podanie syntetického DSIP u 6 pacientov s chronickou insomniou v strednom veku s narušeným spánkom však prinieslo veľmi dobré výsledky, keďže spánok bol dlhší, kvalitnejší s menším počtom prerušení a obsahoval o niečo viac REM spánku. Táto štúdia ukázala, že DSIP dokáže normalizovať reguláciu ľudského spánku.

DSIP bol zahrnutý aj do výskumu 24-hodinového správania sa počas cyklu spánok-bdenie u 14 pacientov s chronickou nespavosťou, kde sa ukázalo, že peptid modifikuje spánok skúmaných subjektov natoľko, aby zodpovedal efektivite spánku normálnych kontrolných skupín výskumu. Okrem porúch nočného spánku sú pre insomniu typické aj narušené denné funkcie. V tejto štúdii sa DSIP podával 7 po sebe nasledujúcich nocí a pred a po 6 injekciách DSIP sa testovali aj parametre, ako je denný psychický stav a duševná výkonnosť. Ukázalo sa, že DSIP je účinný pri zlepšovaní dennej výkonnosti a bdelosti a tiež pri liečbe problémov s narušeným spánkom.

Tieto azda najvýznamnejšie zistenia týkajúce sa DSIP boli potvrdené aj v iných štúdiách, ktoré ukázali, že peptid zlepšuje štruktúru a efektivitu spánku a znižuje latenciu spánku pri chronickej nespavosti v porovnaní s placebom. Celkovo teda polysomnografické štúdie poukazujú na vyššiu efektivitu spánku pri podávaní DSIP, peptid však pravdepodobne nemá veľký terapeutický prínos pri krátkodobej liečbe chronickej nespavosti.

Je zrejmé, že neuropeptid určite nejako súvisí s nástupom spánku. Početné subjektívne ukazovatele z výskumu účinkov DSIP u ľudí naznačujú, že peptid skutočne podporuje spánok, vyvoláva pocity ospalosti, zvyšuje spánok o 59 % v 130-minútovom intervale po liečbe v porovnaní s placebom a tiež skracuje nástup spánku. Tieto subjektívne nálezy sú však v rozpore s EEG analýzami, ktoré naopak neodhalili žiadnu zjavnú sedáciu klasickým farmakologickým spôsobom. DSIP u ľudí tak môže udržiavať prirodzené funkcie spánku a je dobre tolerovaný bez pozorovaných zjavných vedľajších účinkov.

[1] - [4]

2. Vplyv DSIP na chronickú bolesť

Alternatívne možnosti liečby chronickej bolesti sú skutočne veľmi naliehavým medicínskym záujmom. Predklinická pilotná štúdia u ľudských pacientov s epizódami chronickej bolesti zistila, že DSIP významne znižuje vnímanie bolesti, tiež zlepšuje náladu znížením depresívnych stavov a že môže potenciálne prospieť pacientom s fyziologickou závislosťou na liekoch proti bolesti, pretože pomáha znižovať abstinenčné príznaky, ktoré sa objavujú po prerušení dlhodobej analgetickej liečby. Experimentálne výsledky ukázali modulačnú interakciu DSIP s endogénnymi opioidnými peptidergnými systémami a exogénnym intracerebrálne alebo systémovo podávaným morfínom a amfetamínom. To povzbudilo výskum možného účinku peptidu u ľudí trpiacich epizódami výraznej chronickej bolesti. Študovalo sa 7 pacientov s epizódami migrény a vazomotorickými bolesťami hlavy, chronickým tinnitom a záchvatmi psychogénnej bolesti a po intravenóznom podaní počas 5 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasledovalo 5 injekcií každých 48 - 72 hodín, DSIP významne znížil hladinu bolesti u 6 zo 7 pacientov.

Hoci DSIP aj opioidné lieky pôsobia na rovnaké receptory v CNS, ako sa zistilo pri výskume na modeloch potkanov, zatiaľ neexistuje žiadny náznak, že by podávanie DSIP vyvolávalo podobnú závislosť. Výsledky tiež ukazujú, že DSIP vyvoláva antinociceptívny účinok pôsobením na supraspinálnej úrovni, ktorý je sprostredkovaný cez opioidný receptor, buď priamo alebo nepriamo. DSIP tak teoreticky môže hrať dôležitú úlohu pri regulácii bolesti v centrálnom nervovom systéme.

[5], [6]

3. Pôsobenie DSIP na depresie a chemickú nerovnováhu

Ukázalo sa, že DSIP obmedzuje stresom vyvolané zmeny mitochondriálnej monoaminooxidázy typu A (MAO-A) a hladín serotonínu. Metabolické účinky DSIP pri strese z hypoxie sa skúmali u potkanov vystavených krátkodobým hypoxickým podmienkam. Tieto zistenia viedli k skúmaniu mechanizmu, ktorým môže DSIP meniť mitochondriálnu aktivitu v hypoxickom prostredí, čo naznačuje, že peptid by mohol mať vplyv aj na priebeh depresie. Vzhľadom na silné prepojenie medzi spánkovou funkciou a depresívnymi stavmi by tento peptid, ktorý zrejme pomáha regulovať spánkový cyklus, mohol hrať úlohu aj pri nástupe depresie.

Pacienti trpiaci veľkou depresiou mali znížené hladiny imunoreaktívneho DSIP v porovnaní s kontrolnými jedincami, ako sa ukázalo v analýze cerebrospinálnej tekutiny (CSF). Nikto však ešte neuskutočnil štúdie, v ktorých by sa pokúšali liečiť depresiu normalizáciou hladín DSIP. U pacientov so schizofréniou boli opísané znížené koncentrácie CSF. Peptid je spojený so zmenami v osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky a to môže hrať úlohu u samovražedných pacientov s veľkou depresívnou poruchou so zmenenými hladinami imunoreaktivity podobnej DSIP. Zdá sa, že DSIP prechádza hematoencefalickou bariérou ľahšie ako mnohé iné neuropeptidy.

[8] - [11]

4. Účinky DSIP na metabolizmus a hypoxiu

Neuromodulačný DSIP by mohol pomôcť kompenzovať patologické metabolické poškodenie u rôznych druhov zvierat a ľudí, ktoré je spôsobené nedostatkom kyslíka v tele, zachovať normálnu mitochondriálnu funkciu a chrániť tkanivo, kým sa neobnoví správny prietok krvi. Výskum uskutočnený na potkanoch naznačil, že DSIP zvráti stresom vyvolané metabolické poruchy. Dá sa teda predpokladať, že schopnosť DSIP udržiavať účinnosť oxidačnej fosforylácie, dokonca aj pri hypoxii, by mohla v budúcom výskume urobiť z peptidu užitočné terapeutické činidlo pre stavy, ako je mŕtvica a srdcový infarkt.

DSIP môže byť veľmi silným antioxidantom, pretože znižuje produkciu voľných radikálov tým, že zachováva normálnu mitochondriálnu funkciu. Odhalená schopnosť DSIP zvýšiť účinnosť oxidačnej fosforylácie zistená v experimentoch in vitro by mohla prispieť k pochopeniu výrazného ochranného antistresového a antioxidačného účinku tohto peptidu in vivo.

[7]

5. DSIP a abstinenčné príznaky

Peptid môže mať ďalej podstatný prínos pri znižovaní a liečbe abstinenčných symptómov zo závislosti od opiátov a alkoholu, čo podporili výsledky štúdií na zvieratách uskutočnených spoločnosťou Tissot a skutočnosť, že DSIP má agonistickú aktivitu na opiátové receptory. Úplné vymiznutie alebo výrazné zlepšenie abstinenčných príznakov potvrdilo 97 % pacientov závislých od alkoholu a 87 % pacientov závislých od opiátov v klinickej štúdii so 107 pacientmi liečenými prostredníctvom DSIP. Úzkosť však klesala pomalšie a vysadenie opioidov si vyžadovalo viac injekcií DSIP počas dlhšieho časového obdobia. Dobrá bola aj tolerancia, okrem niekoľkých hlásených bolestí hlavy.

[12], [13]

6. DSIP v prevencii rakoviny

Ako naznačuje klinická štúdia vykonaná na myšiach, DSIP môže vykazovať lepší účinok na prevenciu alebo liečbu rakoviny než ktorákoľvek doteraz testovaná vakcína či medikamenty. Liečené samice myší, ktorým bol podávaný DSIP od veku troch mesiacov až do ich smrti, počas 5 po sebe nasledujúcich dní každý mesiac, vykazovali 2,6-násobný pokles vo vývoji nádoru a o 22,6 % nižšiu frekvenciu chromozomálnych defektov v bunkách kostnej drene; neovplyvnila strednú dĺžku života; a predĺžila o 17,1 % dĺžku života posledných 10 % preživších a o 24,1 % maximálnu dĺžku života v porovnaní s kontrolnou skupinou.

DSIP sa testuje aj ako adjuvans proti rakovine. Nedávna štúdia naznačuje, že môže korigovať alebo dokonca predchádzať zmenám CNS, ktoré sú vedľajšími účinkami chemoterapie. Deti podstupujúce chemoterapiu sú v tomto smere obzvlášť zraniteľné. Môže ísť napríklad o zhoršenú motorickú kontrolu, zmeny správania, ako je depresia a problémy s rečou. Selektívne účinky DSIP na prívod krvi do mozgu vysvetľujú aspoň časť tohto mechanizmu. DSIP a jeho alternatívny prípravok Deltaran totiž výrazne zvyšuje prekrvenie pri strese CNS ako je chemoterapia alebo dokonca ischémia. Potkany s cerebrálnou ischémiou, ktorým bol podaný Deltaran, prežili 100 % času v porovnaní so 62 % v kontrolnej vzorke. Štúdia na myšiach tiež zistila, že liečba Deltaranom významne znížila celkový spontánny výskyt nádorov (2,6-násobne), najmä karcinómov prsníka a leukémie v porovnaní s kontrolnou skupinou. Toto bola mimochodom prvá správa o geroprotektorovom a antikarcinogénnom účinku prípravku Deltaran s obsahom DSIP.

[14] - [16]

7. Prekvapivé fyziologické účinky DSIP a svalový rast

Kde a ako sa DSIP syntetizuje, zatiaľ nie je známe. Primárnou funkciou peptidu nemusí byť v konečnom dôsledku spánok, hoci je najviac spojený s reguláciou spánkového cyklu, pretože hladiny DSIP sú rovnaké v tkanivách CNS ako v periférnych tkanivách, čo naznačuje, že peptid sa môže vytvárať aj mimo CNS. Má viacero fyziologických účinkov, ako je modifikácia srdcovej frekvencie, krvného tlaku, prahu bolesti a niektorých funkcií lymfokínového systému.

Rovnako, ako rastový hormón reguluje nielen rast kostí a svalov, ale má omnoho širšie funkcie, DSIP môže byť hypotalamickým hormónom regulujúcim viac než len spánkový cyklus. Zdá sa teda, že DSIP môže skutočne hrať úlohu v súvislosti so zmenou fyziológie pri príprave tela na spánok, pretože niektoré z jeho účinkov sa vyskytujú pred neurologickými a behaviorálnymi príznakmi spánku.

DSIP prispieva k hypertrofii a hyperplázii v kostrovom svale inhibíciou somatostatínu, proteínu, ktorý sa tvorí vo svalových bunkách a pôsobí na rast svalov. Inhibícia somatostatínu pomocou DSIP bola zistená v samostatnej štúdii, čo viedlo k špekuláciám, že tento peptid by mohol mať väčšie a univerzálnejšie funkcie týkajúce sa ľudskej fyziológie, než iba primárnu podporu spánku, pre ktorú sú priame inhibičné účinky somatostatínu viac ako zvláštne.

[17], [18]

Zdroje

1. “The influence of synthetic DSIP (delta-sleep-inducing-peptide) on disturbed human sleep | SpringerLink.” [Online]. Available: https://link.springer.com/article/10.1007%2FBF01971753. [Accessed: 25-Jun-2019].
2. “Effects of delta-sleep-inducing peptide on 24-hour sleep-wake behaviour in severe chronic insomnia. - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3622582. [Accessed: 25-Jun-2019].
3. “Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A double-blind study. - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1299794. [Accessed: 25-Jun-2019].
4. “Acute and delayed effects of DSIP (delta sleep-inducing peptide) on human sleep behavior. - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6895513. [Accessed: 25-Jun-2019].
5. “Therapeutic effects of delta-sleep-inducing peptide (DSIP) in patients with chronic, pronounced pain episodes. A clinical pilot study. - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6548970. [Accessed: 25-Jun-2019].
6. “Potent antinociceptive effect of centrally administered delta-sleep-inducing peptide (DSIP). - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2853064. [Accessed: 25-Jun-2019].
7. “Delta sleep inducing peptide (DSIP): effect on respiration activity in rat brain mitochondria and stress protective potency under experimental hypo... - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12668217. [Accessed: 25-Jun-2019].
8. “Effects of delta-sleep inducing peptide (DSIP) and some analogues on the activity of monoamine oxidase type A in rat brain under hypoxia stress. - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7628639. [Accessed: 25-Jun-2019].
9. “Decreased concentrations of delta-sleep inducing peptide in plasma and cerebrospinal fluid from depressed patients: Nordisk Psykiatrisk Tidsskrift: Vol 39, No sup11.” [Online]. Available: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/08039488509101959. [Accessed: 25-Jun-2019].
10. “Delta sleep-inducing peptide (DSIP): An overview of central actions and possible relationship to psychiatric illnesses: Nordisk Psykiatrisk Tidsskrift: Vol 42, No 2.” [Online]. Available: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/08039488809103215. [Accessed: 25-Jun-2019].
11. “High delta sleep-inducing peptide-like immunoreactivity in plasma in suicidal patients with major depressive disorder. - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9606527. [Accessed: 25-Jun-2019].
12. “Opioid detoxification with delta sleep-inducing peptide: results of an open clinical trial. - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9617990. [Accessed: 25-Jun-2019].
13. “DSIP in the treatment of withdrawal syndromes from alcohol and opiates. - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6548969. [Accessed: 25-Jun-2019].
14. “Effect of delta-sleep inducing peptide-containing preparation Deltaran on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female ... - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12782416. [Accessed: 25-Jun-2019].
15. A. B. Sinyukhin, G. P. Timoshinov, V. A. Kornilov, and P. D. Shabanov, “P.7.a.006 Delta sleep-inducing peptide analogue corrects the CNS functional state of children treated with antiblastomic therapy,” Eur. Neuropsychopharmacol., vol. 19, pp. S681–S682, Sep. 2009.
16. E. V. Koplik et al., “Delta sleep-inducing peptide and Deltaran: potential approaches to antistress protection,” Neurosci. Behav. Physiol., vol. 38, no. 9, pp. 953–957, Nov. 2008.
17. “DSIP--a tool for investigating the sleep onset mechanism: a review. - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3286557. [Accessed: 25-Jun-2019].
18. “[DSIP: the sleep peptide or an unknown hypothalamic hormone?]. - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7817664. [Accessed: 25-Jun-2019].