Čo je PT-141?

Synteticky modifikovaný peptid PT-141 je prepojený s hormónom stimulujúcim alfa-melanocyty (α-MSH), ktorý bol objavený ešte v 60. rokoch minulého storočia. PT-141 je zároveň derivátom peptidu Melatonan 2 a viaže sa na melanokortínové receptory, ktoré sa nachádzajú v pokožke a centrálnom nervovom systéme (tzv. MC-1R a MC-4R receptory). Obzvlášť receptor MC-4R hrá kľúčovú úlohu práve pri modulácii sexuálnej túžby, čo sa zistilo vo viacerých štúdiách na zvieratách aj na ľuďoch. V súčasnosti je táto zlúčenina známa ako ženská Viagra, pretože sa používa na liečbu hypoaktívnej poruchy sexuálnej túžby u žien (Hypoactive Female Sexual Desire Disorder - HSDD). Poďme však poukázať na ďalšie informácie získané z mnohých výskumov peptidu PT-141.

Účinky potvrdené výskumom

1. PT-141 a sexuálne dysfunkcie

PT-141 stimuluje receptor MC-4R, ktorý je zodpovedný za sexuálnu stimuláciu a správanie. Výskum ukázal, že samce myší s nedostatkom melanokortínového receptora 4 (MC-4R) majú sklony k erektilnej dysfunkcii, čo naznačuje potenciálne prepojenie medzi týmto receptorom a sexuálnymi funkciami. Samičky myší s mutáciou v géne MC-4R zase vykazovali problémy s plodnosťou. Ďalšia štúdia na samcoch potkanov preukázala, že Melanotan 2, agonista melanokortínového receptora, indukuje erekciu penisu prostredníctvom centrálnych a spinálnych melanokortínových receptorov, čo potvrdzuje jeho proerektilnú aktivitu.

Erektilná dysfunkcia (ED) je bežne spojená s vaskulárnymi problémami, ale nedávny výskum naznačuje ústrednú úlohu agonistov melanokortínových receptorov, ako je PT-141, pri liečbe ED. Účinok PT-141 sa hodnotil u zdravých mužov, ale aj u pacientov s nedostatočnou reakciou na Viagru. V štúdii zahŕňajúcej dvojito zaslepený, placebom kontrolovaný skrížený dizajn sa PT-141 podával subkutánne v dávkach od 0,3 do 10 mg na posúdenie jeho účinnosti. Výsledky ukázali štatisticky významnú erektilnú odpoveď pri dávkach vyšších ako 1,0 mg u zdravých mužov a 4 mg alebo 6 mg u pacientov s ED. Okrem toho boli tieto účinky konzistentné aj u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na inhibítory PDE5, ako je Viagra, pretože PT-141 funguje iným mechanizmom než pôsobí Viagra.

[1] - [3]

2. PT-141 a ženské sexuálne správanie

PT-141 je odvodený od Melatonánu 2, ktorý by sa v kombinácii s progesterónom mohol potenciálne použiť na liečbu hypoaktívnej sexuálnej túžby u žien. PT-141 sa teda ukázal ako sľubný prostriedok pri liečbe sexuálnej dysfunkcie u mužov aj u žien. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa 342 mužom s erektilnou dysfunkciou, ktorí nereagovali na sildenafil (Viagru), intranazálne podával PT-141 alebo placebo, a to pred sexuálnou stimuláciou. Výsledky ukázali, že 33,5 % pacientov v skupine PT-141 zaznamenalo pozitívnu klinickú odpoveď v porovnaní s 8,5 % v skupine s placebom. Štúdia tiež zistila, že pacienti v skupine PT-141 uvádzali vyššiu spokojnosť počas pohlavného styku. Ďalšia štúdia hodnotila účinnosť PT-141 pri liečbe ženskej sexuálnej dysfunkcie u predmenopauzálnych žien. Štúdia zistila, že pacientky liečené týmto peptidom zaznamenali zvýšenie uspokojivých sexuálnych udalostí, zlepšenie indexu ženských sexuálnych funkcií a zníženie sexuálneho stresu v porovnaní so skupinou s placebom. Napriek niektorým vedľajším účinkom, ako je nevoľnosť a sčervenanie, ukázal potenciál ako alternatívna liečba sexuálnej dysfunkcie.

Ženská sexuálna dysfunkcia (FSD) je stav, ktorý je často nedostatočne diagnostikovaný a nedostatočne liečený. PT-141, alebo tiež nazývaný bremelanotid, predávaný ako Rekynda, je agonista melanokortínového receptora určený na liečbu hypoaktívnej poruchy sexuálnej túžby (HSDD) u žien pred menopauzou. Toto skúšané liečivo dokončilo dve úspešné štúdie fázy 3, ktoré splnili spoločné primárne koncové body. AMAG Pharmaceuticals získala exkluzívne severoamerické práva na vývoj a komercializáciu Rekyndy s predpokladaným schválením a uvedením na trh začiatkom roku 2019. HSDD postihuje približne 15 miliónov žien v Spojených štátoch, pričom významná časť je pred menopauzou. Napriek jednej existujúcej terapii HSDD pre ženy pred menopauzou je povedomie a pochopenie tohto stavu nízke. Rekynda by svojim rýchlym nástupom účinku a potenciálnou bezpečnosťou mohla ponúknuť alternatívu liečby pre ženy s HSDD.

[4} - [8]

3. PT-141, bremelanotid a krvácanie

Vedci predpokladajú, že PT-141 je tiež možným potenciálnym liekom na akútne krvácanie, hoci v tejto oblasti sa neuskutočnilo veľa štúdií. Je schopný viazať rôzne receptory, znižuje ischémiu, chráni tkanivá pred nedostatočným prekrvením pri hemoragickom šoku.

4. PT-141 pri infekciách

V štúdii skúmajúcej syntetický melanokortínový peptid vedci objavili významné protiplesňové a protizápalové účinky proti vaginitíde Candida albicans. Štúdia zahŕňala experimenty in vitro aj in vivo, ktoré preukázali, že peptid v závislosti od dávky inhiboval tvorbu kolónií Candida albicans. Na potkanom modeli vaginitídy Candida albicans viedlo podávanie agonistu (CKPV)2 k zníženiu prežitia hubového patogénu vo vaginálnom prostredí a zníženiu infiltrácie makrofágov do subepiteliálnej sliznice.

Ďalšia analýza odhalila, že protiplesňové a protizápalové účinky (CKPV)2 boli spojené s aktiváciou melanokortínového receptora 1 (MC-1R). Toto zistenie naznačuje, že aktivácia MC-1R je rozhodujúca pre pozorované protiplesňové a protizápalové účinky agonistov tohto receptora.

[9]

5. PT-141 a rakovina

Kožný fototyp, tradične spojený s pigmentáciou kože a pomerom eumelanínu k feomelanínu, je determinovaný hlavne polymorfizmami v melanokortínovom receptore 1 (MC-1R). Nedávne štúdie však naznačujú, že signalizácia MC-1R má okrem produkcie melanínu aj širšie dôsledky. MC-1R nielen stimuluje syntézu eumelanínu, ale tiež aktivuje antioxidačné dráhy, opravu DNA a mechanizmy prežitia buniek. Nové výskumy naznačujú, že MC-1R je spojený s aktiváciou jadrových receptorov, čím sa otvárajú nové cesty pre pochopenie fotoprotekcie a fototypov kože. Tieto objavy naznačujú, že fototyp kože je „biochemický odtlačok prsta“ ovplyvnený viacerými faktormi, vrátane, ale nie výlučne, obsahu melanínu, ovplyvňujúceho individuálne reakcie na slnečné žiarenie a súvisiace riziká.

Vystavenie ultrafialovému (UV) svetlu je významným rizikovým faktorom pre bazocelulárny karcinóm, spinocelulárny karcinóm a melanóm, najmä u ľudí so svetlou pokožkou a modrými očami, ktorí majú tendenciu sa skôr spáliť ako opáliť. Vzorce vystavenia UV žiareniu, ktoré vedú k vzniku rakoviny kože, sa však líšia, rovnako ako zapojené vnútrobunkové molekulárne dráhy. Zistilo sa, že špecifické varianty génu MC-1R hrajú priamu úlohu vo vývoj rôznych typov rakoviny kože, nezávisle od ich úlohy pri ovplyvňovaní pigmentového fenotypu. Tieto varianty sú tiež spojené s interakciami s génmi, ktoré regulujú imunitné zápalové reakcie, opravu DNA alebo apoptózu. Vplyv vystavenia UV žiareniu a variantov génu MC-1R zdôrazňuje komplexný vzťah medzi environmentálnymi a genetickými faktormi v etiológii rakoviny kože. Pochopenie týchto súvislostí by mohlo viesť k cieleným stratégiám prevencie a k liečbe pre tých, ktorí sú vystavení vyššiemu riziku, a PT-141 by v tejto oblasti mohol hrať svoju úlohu.

[10], [11]

Zdroje

1. androck, A. Schulz, C. Merkwitz, T. Schöneberg, K. Spanel-Borowski, and A. Ricken, “Reduction in corpora lutea number in obese melanocortin-4-receptor-deficient mice,” Reprod. Biol. Endocrinol. RBE, vol. 7, p. 24, Mar. 2009.
2. R. C. Rosen, L. E. Diamond, D. C. Earle, A. M. Shadiack, and P. B. Molinoff, “Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra,” Int. J. Impot. Res., vol. 16, no. 2, pp. 135–142, Apr. 2004. [PubMed]
3. H. Wessells, V. J. Hruby, J. Hackett, G. Han, P. Balse-Srinivasan, and T. W. Vanderah, “Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2 induces penile erection via brain and spinal melanocortin receptors,” Neuroscience, vol. 118, no. 3, pp. 755–762, 2003. [PubMed]
4. A.-S. Rössler, J. G. Pfaus, H. K. Kia, J. Bernabé, L. Alexandre, and F. Giuliano, “The melanocortin agonist, melanotan II, enhances proceptive sexual behaviors in the female rat,” Pharmacol. Biochem. Behav., vol. 85, no. 3, pp. 514–521, Nov. 2006. [PubMed]
5. M. R. Safarinejad and S. Y. Hosseini, “Salvage of sildenafil failures with bremelanotide: a randomized, double-blind, placebo controlled study,” J. Urol., vol. 179, no. 3, pp. 1066–1071, Mar. 2008. [PubMed]
6. A. H. Clayton et al., “Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial,” Womens Health Lond. Engl., vol. 12, no. 3, pp. 325–337, 2016. [PubMed]
7. M. K. Miller, J. R. Smith, J. J. Norman, and A. H. Clayton, “Expert opinion on existing and developing drugs to treat female sexual dysfunction,” Expert Opin. Emerg. Drugs, vol. 23, no. 3, pp. 223–230, 2018. [PubMed]
8. “AMAG Pharmaceuticals and Palatin Technologies Enter Into Exclusive Licensing Agreement for North American Rights to RekyndaTM (bremelanotide), a Potential Treatment for a Common Female Sexual Disorder – AMAG Pharmaceuticals.” . [MarketWatch]
9. H. Ji et al., “The Synthetic Melanocortin (CKPV)2 Exerts Anti-Fungal and Anti-Inflammatory Effects against Candida albicans Vaginitis via Inducing Macrophage M2 Polarization,” PLoS ONE, vol. 8, no. 2, Feb. 2013. [PLOS ONE]
10. V. Maresca, E. Flori, and M. Picardo, “Skin phototype: a new perspective,” Pigment Cell Melanoma Res., vol. 28, no. 4, pp. 378–389, Jul. 2015. [PubMed]
11. L. Feller, R. a. G. Khammissa, B. Kramer, M. Altini, and J. Lemmer, “Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma and melanoma of the head and face,” Head Face Med., vol. 12, p. 11, Feb. 2016. [PubMed]
12. Clayton AH, Althof SE, Kingsberg S, et al. Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Womens Health (Lond). 2016;12(3):325–337. doi:10.2217/whe-2016-0018
13. T. R. McMillan, M. A. M. Forster, L. I. Short, A. P. Rudecki, D. L. Cline, and S. L. Gray, “Melanotan II, a melanocortin agonist, partially rescues the impaired thermogenic capacity of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide deficient mice,Exp. Physiol. , vol. 106, no. 2, pp. 427–437, Feb. 2021, doi: 10.1113/EP088838.”
14. C. Spana, R. Jordan, and S. Fischkoff, “Effect of bremelanotide on body weight of obese women: Data from two phase 1 randomized controlled trials,Diabetes Obes. Metab., vol. 24, no. 6, pp. 1084–1093, Jun. 2022, doi: 10.1111/dom.14672. ”