Čo je Melatonan 2?

Synteticky vyrobený peptid Melatonan 2, variant Melatonanu 1, neselektívne napodobňuje pôsobenie melanokortínových peptidov väzbou na ich receptory. Tie sa podieľajú na rôznych funkciách v ľudskom tele, ako je pigmentácia, imunitná odpoveď či dokonca sexuálne funkcie. Melatonan 2 bol skúmaný v mnohých oblastiach terapeutického využitia, ako je kontrola správania pri závislosti, hladu alebo zvrátenia čŕt autizmu. Stimuluje tiež produkciu melatonínu a eumelanínu, ktoré sú zodpovedné za pigmentáciu pokožky a vlasov, a za opálenie. Teraz vám ukážeme konkrétne výsledky štúdií, ktoré odhalili mechanizmy, ako tento peptid funguje.

Účinky potvrdené výskumom

1. Melanokortínové receptory a Melatonan 2

Melatonan 2 pôsobí prostredníctvom aktivácie melanokortínových receptorov, konkrétne receptorov MC-1R, zodpovedných za signalizáciu produkcie melanínu, a takto stmavuje pokožku a farbu vlasov. Štúdie navyše uvádzajú, že MT2 viaže aj receptory MC-4R, čím zlepšuje metabolizmus glukózy, cholesterolu aj sexuálne správanie a indukuje zvýšené termogénne a anorektické reakcie. Mierne sa tiež viaže na receptory MC-3R zodpovedné najmä za kontrolu chuti do jedla a reguláciu energie. Melanokortínový systém, sieť hormonálnych a neuropeptidergných dráh, hrá rozhodujúcu úlohu v rôznych fyziologických procesoch.

2. Melatonan 2 a jeho vplyvy na autizmus

Melanotan 2, agonista melanokortínového receptora 4 (MC-4R), preukázal potenciál zvrátiť určité autistické črty v myšom modeli poruchy autistického spektra (ASD). V štúdii zahŕňajúcej model aktivácie maternálnej imunity (Maternal Immune Activation - MIA) boli dospelí samci myší s rysmi podobnými autizmu liečení Melanotanom 2 počas siedmich dní. Výsledky ukázali, že podávanie MT2 zlepšilo sociálne behaviorálne metriky, ktoré boli u myší s MIA narušené. Tieto myši zvyčajne vykazujú zníženú sociálnu interakciu, zníženú hlasovú komunikáciu a zvýšené opakujúce sa správanie - spoločné črty pre ASD. Po liečbe Melanotanom 2 sa prejavy podobné autizmu výrazne znížili, čo naznačuje terapeutickú úlohu peptidu pri modulácii dráh súvisiacich s oxytocínom.

[1]

3. Melatonan 2 a hlad

Melanotonan 2 môže evidentne redukovať tukové a hladové správanie na zvieracích modeloch, keďže sa zistilo, že MC-4R receptor hrá dôležitú úlohu pri príjme potravy. Výskum úlohy melanokortínovej signalizácie v stravovacích preferenciách človeka odhalil, že mutácie v MC-4R môžu ovplyvniť príjem aj preferenciu tukov a cukrov v strave. Štúdia porovnávala 24 obéznych pacientov s nedostatkom MC-4R s 80 zdravými kontrolami (40 obéznych a 40 chudých) a zistila, že pacienti s mutáciami MC-4R konzumovali výrazne viac jedál s vysokým obsahom tuku. V ad-libitnom experimente s jedlom s rôznym obsahom tuku skonzumovali pacienti s mutáciami MC-4R o 95 % viac jedla s vysokým obsahom tuku v porovnaní s chudými kontrolami a o 65 % viac v porovnaní s obéznymi kontrolami. To naznačuje, že melanokortínová dráha hrá významnú úlohu pri preferenciách tukov.

Ďalší výskum leptín-melanokortínového systému objasnil jeho kritickú úlohu pri regulácii ľudskej hmotnosti a patogenéze obezity. Genetické mutácie vedúce k obezite u ľudí a u myší odhaľujú, že defekty v dráhe leptín-melanokortín môžu spôsobiť ťažkú obezitu ako dominantný fenotypový znak. Stavy, ako je nedostatok leptínu, nedostatok leptínového receptora, nedostatok proopiomelanokortínu (POMC) a nedostatok MC-4R, môžu tak viesť k podstatnému prírastku hmotnosti.

[2] - [4]

4. Melatonan 2 a diabetes

Glukagón, hormón podieľajúci sa na homeostáze glukózy, má kľúčovú úlohu pri vzniku cukrovky. Výskum naznačuje, že pre patogenézu cukrovky je rozhodujúci skôr nadbytok glukagónu ako nedostatok inzulínu. Hyperglukagonémia alebo vysoká hladina glukagónu je bežným znakom všetkých foriem cukrovky. Glukagón stimuluje produkciu glukózy v pečeni, čo vedie k hyperglykémii. U myší s nulovým glukagónovým receptorom sa nevyvinie diabetes ani pri deštrukcii beta buniek, čo naznačuje, že aktivácia glukagónového receptora je pre rozvoj diabetu nevyhnutná. Štúdie tiež ukazujú, že samotný inzulín nedokáže efektívne zvládnuť diabetes, pretože nerieši katabolické účinky glukagónu, zatiaľ čo liečba zameraná na supresiu glukagónu, ako sú protilátky proti leptínu alebo glukagónovému receptoru, by mohla viesť k lepšej regulácii glukózy.

Leptínové a melanokortínové receptory (MCR) sú spojené s reguláciou glukózy v periférnych tkanivách prostredníctvom mediálneho hypotalamu. Výskum naznačuje, že ventromediálny hypotalamus (VMH) hrá ústrednú úlohu pri leptínom indukovanom vychytávaní glukózy v kostrovom svale, hnedom tukovom tkanive (BAT) a srdcovom tkanive. Injekcia agonistu melanokortínového receptora Melanotanu 2 do VMH tiež zvýšila vychytávanie glukózy v týchto tkanivách, čo naznačuje, že leptín aj Melatonan 2 pôsobia prostredníctvom MCR na moduláciu metabolizmu glukózy. Arcuate nucleus (ARC) hypotalamu však vykazovalo zvýšené vychytávanie glukózy iba v BAT po injekcii leptínu, zatiaľ čo iné jadrá ako dorzomediálny hypotalamus (DMH) alebo paraventrikulárny hypotalamus (PVH) nemali žiadny vplyv na vychytávanie glukózy pri injekcii leptínu alebo Melatonanu 2. Tieto zistenia demonštrujú, že rôzne oblasti hypotalamu majú odlišné úlohy pri sprostredkovaní vychytávania glukózy, čo môže byť dobrá správa pre budúce terapeutické stratégie zvládania cukrovky prostredníctvom cielenej modulácie špecifických hypotalamických jadier.

[5] - [7]

5. Melatonan 2 a zníženie príjmu alkoholu

Zistilo sa, že peptid Melanotan 2 (MT-2), známy svojimi účinkami na receptor melanokortínu 4 (MC-4R), zohráva úlohu aj pri znižovaní príjmu alkoholu. Štúdie na potkanoch ukázali, že MT-2 znížil spotrebu alkoholu a zároveň zvýšil príjem vody, čo naznačuje jeho potenciálny vplyv na kontrolu impulzov a preferenciu nápojov. Je zaujímavé, že antagonista MC-4R mal opačný účinok, čo naznačuje, že aktivácia MC-4R pomocou MT-2 ovplyvňuje preferenciu alkoholu. Amygdala, oblasť mozgu zapojená do regulácie emócií a správania, sa javí ako miesto tohto pôsobenia, čo zdôrazňuje zložitosť nervových dráh zapojených do regulácie konzumácie alkoholu.

Ďalšie štúdie ukázali, že kombinácia MT-2 s naltrexonom, bežne používaným liekom na liečbu nadmerného požívania alkoholu, môže zvýšiť účinnosť naltrexónu na zníženie nadmerného pitia alkoholu. Tento synergický efekt s Melatonanom 2, ktorý zvyšuje účinnosť naltrexónu viac ako sedemnásobne, naznačuje sľubnú cestu na liečbu porúch súvisiacich s nadmerným príjmom alkoholu. Zistenia poukazujú na širšiu úlohu MC-4R pri kontrole impulzov a regulácii správania, čo naznačuje nové prístupy k pochopeniu a liečbe impulzivity, túžby a možno aj iných foriem návykového správania. Tieto poznatky o Melatonane 2, ako aj receptore MC-4R by mohli nakoniec viesť k novým terapeutickým stratégiám nielen pri závislostiach na alkohole, ale aj pri iných poruchách zahŕňajúcich zhoršenú kontrolu impulzov a túžbu.

[8] - [9]

6. Melatonan 2 a erektilná dysfunkcia

Melanotan 2 preukázal účinnosť pri liečbe psychogénnej erektilnej dysfunkcie u mužov. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej skríženej štúdii zahŕňajúcej mužov s erektilnou dysfunkciou (ED) neorganického pôvodu, MT2 vyvolal klinicky zjavné erekcie u 8 z 10 účastníkov, s priemerným trvaním stuhnutosti špičky 38 minút, čo je viac ako 80 %, v porovnaní s iba 3 minútami pri placebe. Štúdia ukázala, že MT2 je silným iniciátorom erekcie u mužov s psychogénnou ED so zvládnuteľnými vedľajšími účinkami, ako je nevoľnosť, strečing, zívanie a znížená chuť do jedla. Tieto výsledky naznačujú, že Melatonan 2 môže byť životaschopnou možnosťou liečby pre jednotlivcov s psychogénnou ED a mohol by mať širšie uplatnenie pri riešení porúch sexuálnej túžby, čím by sa rozšíril rozsah liečby ED nad rámec tradičných liekov, ako je sildenafil (Viagra). Ďalší výskum mechanizmu účinku pre MT2 odhalil, že peptid indukuje erekciu penisu cez mozgové aj miechové cesty, sprostredkované melanokortínovými receptormi.

[10] - [11]

References

1. E. Minakova et al., “Melanotan-II reverses autistic features in a maternal immune activation mouse model of autism,” PLoS ONE, vol. 14, no. 1, Jan. 2019.
2. A. van der Klaauw et al., “Role of melanocortin signalling in the preference for dietary macronutrients in human beings,” Lancet Lond. Engl., vol. 385 Suppl 1, p. S12, Feb. 2015.
3. H. Shimizu, K. Inoue, and M. Mori, “The leptin-dependent and -independent melanocortin signaling system: regulation of feeding and energy expenditure,” J. Endocrinol., vol. 193, no. 1, pp. 1–9, Apr. 2007.
4. C. Bjørbaek and A. N. Hollenberg, “Leptin and melanocortin signaling in the hypothalamus,” Vitam. Horm., vol. 65, pp. 281–311, 2002.
5. F. Guo, K. Bakal, Y. Minokoshi, and A. N. Hollenberg, “Leptin Signaling Targets the Thyrotropin-Releasing Hormone Gene Promoter in Vivo,” Endocrinology, vol. 145, no. 5, pp. 2221–2227, May 2004.
6. Y. H. Lee, M.-Y. Wang, X.-X. Yu, and R. H. Unger, “Glucagon is the key factor in the development of diabetes,” Diabetologia, vol. 59, no. 7, pp. 1372–1375, 2016.
7. C. Toda et al., “Distinct effects of leptin and a melanocortin receptor agonist injected into medial hypothalamic nuclei on glucose uptake in peripheral tissues,” Diabetes, vol. 58, no. 12, pp. 2757–2765, Dec. 2009.
8. D. A. York, S. Boghossian, and M. Park-York, “Melanocortin activity in the amygdala influences alcohol intake,” Pharmacol. Biochem. Behav., vol. 98, no. 1, pp. 112–119, Mar. 2011.
9. M. Navarro, F. Carvajal, J. M. Lerma-Cabrera, I. Cubero, M. J. Picker, and T. E. Thiele, “Evidence that Melanocortin Receptor Agonist Melanotan-II Synergistically Augments the Ability of Naltrexone to Blunt Binge-Like Ethanol Intake in Male C57BL/6J Mice,” Alcohol. Clin. Exp. Res., vol. 39, no. 8, pp. 1425–1433, Aug. 2015.
10. “Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study. - PubMed - NCBI.” [Online]. Available: [Accessed: 15-May-2019]..
11. WESSELLS, H. , HRUBY, V. J., HACKETT, J. , HAN, G. , BALSE‐SRINIVASAN, P. and VANDERAH, T. W. (2003), MT‐II Induces Penile Erection via Brain and Spinal Mechanisms. Annals of the New York Academy of Sciences, 994: 90-95.
12. Wessells, H. (1998). Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: Doubleblind placebo controlled crossover study. Nature.com. Available at:
13. M. T. Islam et al., “Vasopressin neurons in the paraventricular hypothalamus promote wakefulness via lateral hypothalamic orexin neurons,” Curr. Biol. CB, pp. S0960-9822(22)01121–6, Jul. 2022, doi: 10.1016/j.cub.2022.07.020.
14. J. K. Y. Lau et al., “Melanocortin receptor activation alleviates amyloid pathology and glial reactivity in an Alzheimer’s disease transgenic mouse model,” Sci. Rep., vol. 11, no. 1, p. 4359, Feb. 2021, doi: 10.1038/s41598-021-83932-4.