Zjednodušený systém uvoľňovania rastového hormónu

Ak z vašich prstov vytvoríte písmeno V, máte pred sebou základný systém uvoľňovania rastového hormónu. Jeden prst predstavuje hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH) a druhý predstavuje hormón somatostatín.

V dolnej časti písmena V sa oba tieto hormóny zbiehajú. V tejto dolnej časti máme somatotrofné bunky (alebo somatotropné bunky či bunky uvoľňujúce rastový hormón). Sú to bunky, ktoré väčšinu času produkujú a skladujú rastový hormón (GH).

V tomto jednoduchom systéme máme teda tri hormóny. Máme hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH), ktorý pochádza v mozgu, kontaktuje bunky uvoľňujúce rastový hormón (somatotrofné alebo somatotropné bunky) a spôsobuje, že bunky uvoľnia časť nimi vytvoreného a skladovaného rastového hormónu (GH). Ak by sme chceli, aby tieto bunky neustále uvoľňovali GH, nemali by sme viac žiadne zásoby GH. GH by sa uvoľnil hneď, ako by sa vytvoril. Nazývam to „neustálym uvoľňovaním“ GH, pretože dostanete konštantné uvoľňovanie alebo „kvapkanie“ nízkeho množstva GH, ale žiadny veľký pulz alebo uvoľnenie veľkého množstva GH.

Čo spôsobuje uvoľňovanie GH? Z mozgu pochádzajúci hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH). Ak by bolo GHRH stále aktívne, dochádzalo by k „neustálemu uvoľňovaniu“ GH.

Druhý hormón pochádzajúci z mozgu, somatostatín, však funguje ako "vypínač". Tiež kontaktuje bunky uvoľňujúce rastový hormón (somatotrofné bunky) a dáva im pokyn, aby neuvoľňovali rastový hormón (GH). Ak je prítomný somatostatín a nie je prítomný GHRH, nedôjde k uvoľneniu GH. Bunky budú mať však dostatok času na vytváranie a skladovanie GH. Ak by sa nám podarilo zbaviť somatostatínu, pričom by bol prítomný GHRH, dosiahli by sme uvoľnenie veľkého množstva alebo pulz GH.

Ako môžete vidieť, "spúšťací" hormón, teda hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH), a "vypínací" hormón, teda somatostatín, sú nevyhnutné, aby sme neskončili ako nefunkčné ľudské bytosti.

Možno rozmýšľate, či môžeme fungovať s „neustálym uvoľňovaním“ GH. Môžeme, a to až do puberty, kedy je čas rásť, vyvíjať sa a zrieť. Rast, vývoj a zrelosť vyžaduje pulzujúce GH (v spojení s načasovaným uvoľňovaním pohlavných hormónov).

Tiež možno rozmýšľate, čo sa stane, ak sú GHRH a somatostatín spolu v dolnej časti písmena V v rovnakom čase. Čo urobí bunka? Odpoveďou je, že somatostatín je v zásade silnejší a GH sa neuvoľní.

Z toho je jasné, že dobre fungujúci systém uvoľňovania GH je závislý od GHRH ako aj od somatostatínu. Somatostatín zabraňuje uvoľňovaniu, aby sa tak mohlo vytvoriť dostatočné množstvo GH a GHRH stimuluje pulz GH. Nielenže je potrebné, aby tieto dva hormóny pochádzajúce z mozgu, ktoré pôsobia proti sebe, boli aktívne, ale ich aktivita sa tiež musí striedať... GHRH stimuluje uvoľnenie a o chvíľu neskôr somatostatín a o chvíľu neskôr aktivita somatostatínu poklesne a GHRH opäť stimuluje uvoľnenie... Spôsobí to uvoľnenie určitého množstva GH, ktoré bolo vytvorené v priebehu 3 hodín, čo na grafe vyzerá ako pulz.

Pre úplnosť treba k tomuto systému pridať štvrtý hormón. Rastový hormón (GH) je konečný produkt, ktorý je výsledkom celej tejto aktivity. Zostávajúce 3 hormóny sú hormóny, ktoré určujú, ako, kedy a koľko GH sa uvoľní.

Ak namiesto písmena V vytvoríte pomocou tých istých dvoch prstov a svojho dlhého predlaktia písmeno Y, dostanete veľmi dobrý model systému uvoľňovania GH.

Predlaktie smeruje k žalúdku, kde vzniká hormón grelín. Grelín je hormón vznikajúci v tráviacom trakte počas hladu. Je schopný prejsť do hypofýzy, kde sa nachádzajú bunky uvoľňujúce GH (somatotrofné bunky). Rovnako ako GHRH a somatostatín môže aj tento hormón kontaktovať bunku, čím zníži účinok somatostatínu. Grelín zvyšuje uvoľňovanie GH. Robí to niekoľkými spôsobmi - stimulovaním mozgu, aby uvoľňoval viac GHRH, zosilnením účinku GHRH, keď sa dostane do somatotrofných buniek, využívaním GHRH v bunke na zosilnenie vlastného účinku, ktorým je sčasti zvýšené uvoľňovanie GH, a negovanie účinku somatostatínu v bunke.

V skutočnosti môže grelín spôsobiť uvoľnenie GH sám od seba, aj keď je prítomný somatostatín. No grelín vytvára bezpečné prostredie pre pôsobenie GHRH a ak GHRH pôsobí v prítomnosti grelínu, výsledkom je tzv. synergické uvoľňovanie GH. Synergia znamená, že uvoľnené množstvo je väčšie, než by mohol každý hormón uvoľniť sám. Ak by grelín spôsobil uvoľnenie 5 jednotiek a GHRH by spôsobil uvoľnenie 2 jednotiek, potom by bol ich synergický účinok viac než aditívny (5 + 2). Synergický výsledok môže byť napríklad 15 jednotiek. Prečo dochádza k synergii? GHRH a GHRP si navzájom pomáhajú... Robia sa navzájom silnejšími. Podrobnejšie informácie o liečbe sú k dispozícii na fóre.

Grelín je prirodzený hormón, ktorý má aj iné účinky okrem uvoľňovania GH. Syntetická forma grelínu, ktorá primárne ovplyvňuje len uvoľňovanie GH, je známa ako peptid uvoľňujúci rastový hormón (GHRP). Ide o umelý hormón, ktorý je schopný kontaktovať somatotrofné bunky a stimulovať uvoľnenie GH rovnako ako grelín.

Pôvodne sa nazývali ako hormóny stimulujúce sekréciu a zahŕňali tiež niekoľko nepeptidových štruktúr. Takže peptidy uvoľňujúce rastový hormón (GHRP) môžu v našom modeli v tvare písmena Y nahradiť grelín. Od GHRH sa líšia predovšetkým farbou, ktorú som zvolil. Vo väčšine mojich príspevkov ich označujem fialovou farbou a GHRH označujem zelenou farbou. Zobuďte sa! GHRP je tretí hormón/peptid, ktorý ovplyvňuje uvoľňovanie GH. Jeho prítomnosť v somatotrofných bunkách stimuluje uvoľnenie GH a s prirodzene sa vyskytujúcim "spúšťačom" sa uvoľnenie GH ešte zosilní. Zastavením pôsobenia somatostatínu sa uvoľní GH. GHRP nikdy nemajú za následok neustále uvoľňovanie GH. Vždy stimulujú iba pulz, ktorý do 3 hodín skončí.

Ani nie, Ak budete používať externé GHRH a vonkajšie GHRP. IGF-1 primárne vykazuje zápornú spätnú väzbu zvyšovaním uvoľňovania somatostatínu. Pôsobenie somatostatínu preruší GHRP. IGF-1 môže taktiež znížiť uvoľňovanie prirodzeného GHRH z mozgu. To sa prekoná dodaním externého GHRH.

V skratke sú to všetko formy GHRP (peptidy uvoľňujúce rastový hormón, mimetiká grelínu)

GHRH, GH a grelín sú prirodzene sa vyskytujúce hormóny, ktorých štruktúru tvorí len jedna aminokyselina, napríklad arginín, ktorá je viazaná na inú aminokyselinou, ako napríklad na lyzín. Sú to hormóny a zároveň aj peptidy. Pohlavné hormóny sú príklady hormónov, ktoré sa v tele nevytvárajú z aminokyselín.

GHRP sa prirodzene nevyskytujú v tele, ale keďže napodobňujú účinok hormónu grelínu, môžeme ich nazývať pojmom hormóny. Ako sám názov napovedá, peptidy uvoľňujúce rastový hormón (GHRP) pozostávajú z aminokyselín.

Ipamorelín má zhruba rovnaký účinok na uvoľňovanie rastového hormónu ako GHRP-6, ale ani pri vyšších dávkach nevytvára prolaktín ani kortizol. Nespôsobuje desenzibilizáciu.

GHRP-6 pri saturačnej dávke v skutočnosti nezvyšuje hladinu prolaktínu ani kortizolu, ale môže sa tak stať pri mierne vyšších dávkach. Tento nárast je však stále v normálnom rozmedzí. Nespôsobuje desenzibilizáciu.

GHRP-2 účinnejšie stimuluje uvoľňovanie rastového hormónu než GHRP-6, ale pri saturačnej alebo vyššej dávke môže mierne zvýšiť hladiny prolaktínu a kortizolu. Tento nárast je stále v medziach normy. Nespôsobuje desenzibilizáciu.

Hexarelín je v niektorých prípadoch najúčinnejší, inak má ekvipotentný alebo o niečo slabší stimulujúci účinok na uvoľňovanie rastového hormónu než GHRP-2. Má však najvyšší potenciál pre zvýšenie hladín kortizolu a prolaktínu. K tomuto nárastu dôjde aj pri saturačnej dávke. Týmto nárastom sa dosiahne vyššia úroveň, než je úroveň definovaná ako normálna. Ukázalo sa, že hexarelín spôsobuje desenzibilizáciu, ale v dlhodobej štúdii hypofýza obnovila svoju citlivosť, takže nedošlo k dlhodobej strate citlivosti pri saturačnej dávke. Ak by niekedy došlo k desenzibilizácii kvôli niektorému z týchto GHRP, jednoducho na niekoľkých dní prerušte užívanie a tento účinok zmizne.

V skratke sú to všetko formy GHRH (hormón uvoľňujúci rastový hormón).

Telo vytvára GHRH pozostávajúci zo 44 aminokyselín. 15 aminokyselín je zbytočných a prvých 29 aminokyselín sa nazýva GRF (1-29). Áno, GHRH (1-29) dáva väčší zmysel, ale niekto jednoducho vybral G pre "growth hormone" (rastový hormón), R pre "releasing" (uvoľňovanie) a F pre "factor" (faktor). Čísla vám povedia len to, ktoré aminokyseliny z GHRH sú zachované.

Takže GHRH, GRF(1-29) a sermorelín sú v podstate to isté. Problémom však je, že v priebehu niekoľkých minút sú ľahko degradované krvnými enzýmami. Ak by sme ich mohli vstreknúť priamo do hypofýzy na spodine mozgu, boli by účinné. Koniec koncov, mozog ich sám ukladá do hypofýzy. No ak cirkulujú v krvi, v priebehu niekoľkých minút budú neúčinné.

Preto musíme používať ich analógy. Analóg je peptid, ktorý bol modifikovaný tak, aby sa zmenili jeho vlastnosti, ako napríklad dlhší polčas, väzbová afinita k receptoru alebo sila väzby k receptoru, bez zníženia jeho účinku. Je možné vyrobiť množstvo analógov. No všetko, čo potrebujete, je analóg, ktorý bude odolný voči skorej degradácii enzýmami v krvnej plazme a zostane zachovaný po dobu približne 30 minút. Všimnite si, že niektoré hormóny/peptidy interagujú s bunkou vďaka receptorom. Hormón/peptid sa naviaže na receptor na vonkajšej strane bunky a informácia sa prenesie dovnútra bunky.

CJC je pojem používaný v štúdii, ktorá testovala novovytvorený komplex liečiva typu „suchý zips“ na pripojenie k GRF(1-29), aby sa umožnilo jeho pripojenie k albumínu v krvi a zabezpečila sa jeho ochrana a dlhá životnosť (albumín má veľmi dlhú životnosť v plazme).

Testovali tri zlúčeniny peptidov/liečiv. Prvým z nich bol jednoducho GRF(1-29) s komplexom afinity liečiva (DAC). Jednoducho si predstavte DAC ako zložku liečiva so „suchým zipsom“. Ako môžete vidieť, CJC nie sú čisté peptidy. Nazvali ich CJC-1288. Pretrvali približne toľko, ako obyčajný GRF(1-29). Enzýmy krvnej plazmy ho zničili v priebehu niekoľkých minút.

Potom zobrali GRF(1-29) a vymenili jednu aminokyselinu plus DAC (liečivo typu „suchý zips“). To znamená, že z peptidu odobrali arginín v 2. pozícii a nahradili ho jeho zrkadlovým obrazom, teda formou známou ako D-forma. Vďaka tomu bol analóg peptidu silnejší, no nie dostatočne. Polčas mohol byť dvojnásobkom GRF(1-29) u ľudí, teda 5 minút. Nazvali to CJC-1293.

Potom vymenili 4 aminokyseliny v GRF(1-29), aby ho výrazne zosilnili a pretrval tak dlhšie ako 30 minút. Nazvali to Modified GRF(1-29).

Potom pridali komplex afinity liečiva. To fungovalo veľmi dobre, pretože hybridný peptid/liečivo pretrval dosť dlho na to, aby našiel plazmový albumín, ku ktorému sa na princípe suchého zipsu pripojila časť DAC a dosiahla sa tak dlhšia životnosť niekoľkých dní. To nazvali CJC-1295.

Skutočný somatostatín zvýši a zastaví uvoľňovanie GH, ale hneď, ako je to možné stimuluje CJC-1295 uvoľňovanie GH. V samotnej štúdii sa zistilo zvýšenie základných hladín, ale nezvýšili sa pulzy. To znamená, že v somatotrofných bunkách sa syntetizovalo a uložilo menšie množstvo GH.

Somatotrofné bunky nie sú bunky, ktoré uvoľňujú prolaktín. Prolaktín je uvoľňovaný z laktotrofných buniek. Somatotrofné bunky sa organizujú do sietí, ktoré koordinujú uvoľňovanie GH v podobe pulzov.