Cookies help us deliver our services. By using our services, you agree to our use of cookies.

Learn more I accept I refuse
  • Anglicky
  • Slovensky
  • Prelom pre peptidové lieky

    „Svätý grál“ chémie peptidov: Nová stratégia sprístupňuje perorálne peptidové liečivá.

    Peptidy, krátke aminokyselinové reťazce, ktoré regulujú mnohé funkcie v ľudskom tele, predstavujú trh s miliardami dolárov aj vo farmaceutickom priemysle. Tieto lieky sa však za bežných okolností musia vpichovať. Výskumná skupina vedená Mníchovskou technickou univerzitou (TUM) stanovila, ako sa dajú navrhnúť peptidy tak, aby sa dali ľahko podávať ako tekutina alebo tableta.

    Peptidy sú krátke reťazce aminokyselín. V ľudskom tele regulujú rozličné funkcie ako signalizačné molekuly. K dobre známym príkladom patrí inzulín obsahujúci 51 aminokyselinových stavebných blokov a regulujúci metabolizmus cukru, prípadne cyklosporín, peptid z jedenástich aminokyselín, o ktorom sa preukázalo, že potláča odmietnutie orgánov po transplantácii.

    „Peptidy sú až zázračne uspôsobené ako liek,“ hovorí Horst Kessler, profesor Carla von Lindeho v Ústave pre pokročilé štúdium na TU Mníchov. „Telo ich už používa ako signalizačné molekuly, a potom, ako vykonajú svoju funkciu, telo ich môže recyklovať – čiže nedochádza k žiadnej akumulácii, nie je potrebná komplikovaná detoxikácia.“

    Na celom svete sa momentálne klinicky skúša asi 500 peptidových liekov. Hŕstka peptidových liekov už ovláda tržby v miliardách. No skutočnosť, že sa nedajú podávať ako tablety, je rozhodujúcou nevýhodou temer všetkých látok v tejto kategórii.

    Prekážkový pretek

    Keďže proteíny sú dôležitou zložkou stravy, žalúdok a črevá ukrývajú nespočetné množstvo enzýmov, ktoré peptidové väzby štiepia. Žiadny liek na báze nemodifikovaných peptidov by nemal možnosť „prežiť“ prechod gastrointestinálnym traktom.

    Aj v prípade, že modifikované peptidové zlúčeniny prejdú cez žalúdočný trak, čaká ich ďalšia prekážka: Bunky črevných stien bránia ich absorpcii do krvi. To je práve ten dôvod, prečo sa tento druh liečiv môže podávať len injekčne.

    Cesta cez stenu

    Skupina spočiatku týmto problémom čelila použitím modelového peptidu v tvare kruhu. Tento obsahoval šesť molekúl najjednoduchšej molekuly, alanínu. Vedci zvykli skúmať, aký účinok náhrady vodíkových atómov z peptidových väzieb metylovými skupinami vedie k možnosti perorálneho použitia.

    Toto viedlo k viac než 50 variáciám. Bunkové testy vykonané spolupracujúcimi partnermi v Izraeli ukázali, že len špecifické peptidové varianty sa absorbujú veľmi rýchlo. „Zdá sa, že cyklické hexapeptidy s určitou štruktúrou dokážu používať existujúci transportný systém,“ tvrdí prof. Kessler.

    Biologický účinok

    Skupina zvolila za cieľ pre svoje peptidy integrínové receptory regulujúce rôzne funkcie na bunkovom povrchu. Kľúčom k dokovaniu na týchto receptoroch je sekvencia troch aminokyselín arginínu, glycínu a kyseliny asparágovej. Spolupracovníci profesora Kesslera zabudovali túto kľúčovú sekvenciu na rôzne miesta modelového peptidu, čím vytvorili nové varianty.

    No ako negatívne nabitý vedľajší reťazec kyseliny asparágovej, tak aj pozitívne nabitý arginín sa ukázali byť vyraďujúcim kritériom pre použitie tohto transportného systému. Napriek tomu sa skupina rozhodla zamaskovať tieto nabité skupiny oboch aminokyselín chrániacimi skupinami. Hoci takto peptid najprv stráca svoju schopnosť viazať sa na cieľovú molekulu, ak sa vyberú vhodné chrániace skupiny, odštiepia sa opäť enzýmami, ktoré sú všadeprítomné v krvi. Farmaceutický účinok sa takto po príchode na cieľové miesto obnoví.

    Dôkaz dostupnosti perorálnej liečby

    Bunkové testy ukázali, že tento nový hexapeptid má naozaj biologický účinok. V nízkych dávkach stimuluje rast krvných ciev. Keď sa myši kŕmia týmto maskovaným hexapeptidom, účinok je rovnaký ako účinok u tých myší, ktorým bol nemaskovaný peptid vpichovaný.

    „V minulosti odborníci označili dostupnosť perorálnej peptidovej liečby za „svätý grál“ chémie peptidov. Naša práca poskytuje stratégiu riešenia problémov stability, absorpcie v tele a biologickej účinnosti,“ tvrdí Kessler. „V budúcnosti toto významne zjednoduší vytvorenie peptidového lieku, ktorý sa dá ľahko podávať v tekutej alebo tabletovej forme.“

    Ďalšie informácie:

    Zlúčeniny boli navrhnuté, syntetizované a testované z hľadiska biologickej aktivity na Mníchovskej technickej univerzite v Garchingu, ich štruktúra bola charakterizovaná v CSIR National Chemical Laboratory v Pune (India) a na univerzite Università di Napoli Federico II v Taliansku. Permeabilita bola testovaná na univerzite Hebrew University v Jeruzaleme (Izrael) a biologický účinok na myšiach na univerzite Queen Mary University v Londýne (SK).

    Výskum financoval Nemecký výskumný fond (DEG) ako súčasť projektu Reinharta Kosellecka a spoločnosti Cluster of Excellence Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) ako aj Ústavu TUM pre pokročilé štúdium použitím fondov DFG a Európskej únie. Projekt získal ďalšie financovanie od spoločností Worldwide Cancer Research a Cancer Research UK.

    Význam integrínov

    Komunikácia medzi telesnými bunkami v rôznych orgánoch je podstatným predpokladom existencie mnohobunkových organizmov. Receptory na povrchu buniek, takzvané integríny, tu hrajú dôležitú rolu. Dopravujú informáciu o prostredí bunky do vnútrajška bunky.

    Napríklad nádory posielajú rastové signály do buniek krvných ciev, aby ďalej rástli, a tým zabezpečovali prívod krvi do nádoru. Okrem toho, nesprávne fungujúce integríny sú príčinou mnohých chorôb, a preto sú veľmi zaujímavé pre farmaceutický priemysel.

    Rola rozpoznávacej sekvencie

    Z 24 ľudských integrínov osem podtypov rozpoznáva malú sekvenciu obsahujúcu len tieto tri aminokyseliny: arginín, glycín a kyselinu asparágovú (skratka: Arg-Gly-Asp, akronym: RGD).

    Táto štruktúra zapadá do integrínového receptora ako kľúč. Signálne molekuly a proteíny, ktoré majú túto sekvenciu, spúšťajú reakciu bunky. V spolupráci s inými aminokyselinami, ktoré majú rozpoznávaciu rolu, rozhoduje priestorová štruktúra tejto sekvencie, do ktorých integrínov tento kľúč zapadne.

    Výskumníci – farmaceuti sú teraz v strehu – hľadajú molekuly s týmito rozpoznávacími sekvenciami sledovaním zhody priestorovej štruktúry, ktorá im umožňuje spúšťanie rovnakých reakcií buniek. Schopnosť špecificky sa zamerať na rôzne podtypy integrínov je dôležitým krokom k personalizovanej medicíne, v ktorej sa všetky druhy rakoviny budú dať porážať na báze konkrétneho pacienta.

    Zdroj pre tento článok:

    Materiály poskytli Mníchovská technická univerzita (TUM). Poznámka: Obsah mohol byť štýlovo aj rozsahovo upravený.

    Odkazy na periodiká:
    Michael Weinmüller, Florian Rechenmacher, Udaya Kiran Marelli, Florian Reichart, Tobias G. Kapp, Andreas F. B. Räder, Francesco Saverio Di Leva, Luciana Marinelli, Ettore Novellino, José M. Muñoz-Félix, Kairbaan Hodivala-Dilke, Adi Schumacher, Joseph Fanous, Chaim Gilon, Amnon Hoffman, Horst Kessler. Overcoming the Lack of Oral Availability of Cyclic Hexapeptides: Design of a Selective and Orally Available Ligand for the Integrin αvβ3. Angewandte Chemie International Edition, 2017; 56 (51): 16405 DOI: 10.1002/anie.201709709

    Andreas F.B. Räder, Florian Reichart, Michael Weinmüller, Horst Kessler. Improving oral bioavailability of cyclic peptides by N-methylation. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2017; DOI: 10.1016/j.bmc.2017.08.031

    Markus Nieberler, Ute Reuning, Florian Reichart, Johannes Notni, Hans-Jürgen Wester, Markus Schwaiger, Michael Weinmüller, Andreas Räder, Katja Steiger, Horst Kessler. Exploring the Role of RGD-Recognizing Integrins in Cancer. Cancers, 2017; 9 (12): 116 DOI: 10.3390/cancers9090116


    Upozornenie
    Tovar ponúkaný predávajúcim prostredníctvom internetového obchodu je určený výlučne na vedecký a výskumný účel. Tovar ponúkaný predávajúcim predstavuje chemické látky, ktoré sa nesmú použiť pre ľudí alebo zvieratá, ako potraviny, potravinárske prídavné látky, lieky, zdravotnícke pomôcky, kozmetika pre ľudí alebo zvieratá. Žiadny z produktov ponúkaných predávajúcim nie je možné považovať za jedlo, prísadu do jedla, liek, výživnú látku, kozmetiku ani inú látku určenú na použitie pre ľudí alebo zvieratá. Žiaden z týchto produktov nemôže byť použitý na diagnostické alebo terapeutické účely.